补肾健脾方治疗封闭抗体阴性复发性流产的临床研究
发布时间：2018-04-01 00:00:00
复发性流产(recurrentmiscarriage，ＲM)指同一性伴侣发生连续3次及3次以上的自然流产。据流行病学研究资料，复发性流产影响世界范围内1%～5%的妊娠妇女［1］。而我国区域性流行病学研究结果，复发性流产的发生率约占妊娠的10%～18%。复发性流产病因复杂，除了胚胎或流产夫妇的染色体异常、孕妇生殖器官解剖异常、内分泌异常及多种感染因素这四大经典病因外，约有40%～50%的复发性流产患者不能明确病因［2］。近年来，免疫功能异常被认为是复发性流产的重要潜在病因之一［3］。流产患者的外周血中NK细胞亚群、自身抗体及促炎性细胞因子(包括肿瘤坏死因子TNF－α及白细胞介素－18)水平显著升高及基因多态性［4－7］。此外，夫妻双方因免疫因素造成的封闭抗体(blockingantibody，BA)缺乏是与不明原因复发性流产显著相关［5］。对于伴有免疫功能异常的复发性流产患者，目前在国外已对四种不同类型的免疫疗法进行了临床对照研究，包括强的松、滋养层膜免疫疗法、及静脉用免疫球蛋白等［3］，上述免疫干预疗法对于复发性流产的疗效差异较大。同时，免疫干预疗法具有多种潜在风险，包括交叉过敏反应及多种感染性疾病风险(包括HIV、乙型及丙型病毒性肝炎)等［3］上述疗效的不确定性及潜在治疗风险限制了免疫干预疗法在封闭抗体阴性的复发性流产病人中的临床应用。因此，封闭抗体阴性的复发性流产目前仍是临床治疗的难点。复发性流产属于中医“滑胎”范畴，中医药理论对于本病的病因病机具有独到的认识［8－9］。在本研究中，我们采用对自拟补肾健脾方对于封闭抗体阴性的复发性流产患者进行治疗，结果报道如下。
1临床资料
1.1西医诊断标准
复发性流产诊断参照《妇产科学》［10］。指同一性伴侣发生连续3次及3次以上的自然流产。
1.2中医诊断标准
脾肾两虚型复发性流产的辨证标准(参照《中医妇科学》［11］:主症:屡孕屡堕。次症:(1)腰膝酸软;(2)小腹下坠;(3)气短、乏力懒言;(4)面色晦黄;(5)头晕耳鸣;(6)纳呆便溏;(7)尿频、夜尿多;(8)舌淡胖色黯;(9)脉沉细滑，尺脉弱。以上主症必见，次症见三症以上，即可确诊。
1.3纳入及排除标准
1.3.1纳入标准(1)年龄20～40岁;(2)符合上述西医诊断标准;(3)符合上述中医证候辨证标准;(4)自然流产3次或3次以上，均孕12周内的早期自然流产。
1.3.2排除标准(1)配偶精液检查异常;(2)胚胎或父母双方任何一方染色体异常;(3)生殖器官异常(包括子宫畸形、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、宫腔粘连等);(4)内分泌异常(包括黄体功能不全、甲状腺功能低下、糖尿病血糖控制不良等);(5)感染性因素(包括梅毒螺旋体、流感病毒、巨细胞病毒、支原体、衣原体、弓形虫、单纯疱疹病毒等);(6)自身免疫性因素(包括抗子宫内膜抗体、抗心磷脂抗体和抗精子抗体阳性);(7)近3个月内使用过主动免疫治疗，或参加其他临床试验的患者;(8)过敏体质患者;(9)合并有心力衰竭、严重贫血、高血压、慢性肾炎及严重营养不良等缺血缺氧性疾病者，精神病患者;(10)不签署知情同意书者。
2治疗
2.1治疗方法
治疗组:采用口服补肾健脾方加HCG和黄体酮的联合治疗方案。补肾健脾方药用:黄芪30g，太子参30g，山药15g，白术15g，茯苓15g，鹿角片15g，桑椹子15g，枸杞子15g，淫羊藿15g，麦冬30g，玉竹15g，丹参30g，香附15g，补骨脂15g，甘草10g。水煎服，每日1剂，分2次口服，3个月为1个疗程。若1个疗程结束时患者尚未妊娠，则停止用药。若患者已确定妊娠，则连续服用中药至妊娠3个月。HCG及黄体酮治疗方案同对照组。对照组:经尿或血HGC或B超确定妊娠后，依据血HCG及孕酮水平调整HCG针及黄体酮用量，至妊娠3个月。两组患者均嘱卧床休息，保持情绪稳定，消除紧张恐惧心理，同时给予合理营养支持。
2.2观察指标
疗效判定标准:(1)显效:患者成功受孕，经治疗后患者腹痛和阴道流血消失且能够继续妊娠;(2)有效:经治疗腹痛减轻、阴道流血显著减少，但需继续服药且无明显进行性流产征兆;(3)无效:腹痛和阴道流血症状无改善或加重，导致胚胎停止发育或者流产。总有效率=(显效+有效)/总治疗数。对于中医证候情况，在初诊及一个疗程完成时分别填写中医证候问卷后进行统计分析。
2.3统计分析
所有资料采用SPSS16.0软件包进行统计分析。计数资料采用卡方检验;计量资料采用方差分析(ANOVA)。检验水平α=0.05。
3结果
3.1一般资料
符合西医诊断标准、中医诊断证属脾肾两虚型的封闭抗体阴性的复发性流产患者61例，均为深圳市中医院自2015年3月—2016年3月收治的门诊患者。随机分为中医治疗组35例及对照组26例;中医治疗组患者年龄22～40岁，平均(30.32±3.99)岁;病程12～72个月，平均(23.80±14.97)个月。西医对照组患者年龄23～37岁，平均(29.63±4.57)岁;病程12～74个月，平均(24.45±15.42)个月。经统计学分析，两组患者年龄、病程比较无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
3.2成功妊娠率比较
中医治疗组妊娠31例，其中5例于孕早期流产，妊娠成功26例，成功妊娠率为83.9%;对照组妊娠22例，其中9例于孕早期流产，妊娠成功13例，妊娠成功率为59.1%，中药治疗组成功妊娠率显著高于对照组(P＜0.05)。
表1两组患者治疗后妊娠成功率比较
组别例数妊娠流产成功妊娠成功妊娠率(%)P值
治疗组353152683.9*0.044
对照组262291359.1
注:与对照组比较，*P＜0.05
3.3先兆流产症状改善情况比较
中医治疗组经治疗后先兆流产症状，包括下腹疼痛、阴道流血及腰部酸痛的改善率均显著高于对照组(P＜0.05)，见表2。
表2两组患者先兆流产症状改善情况比较症状
治疗组总例数改善例数
对照组总例数改善例数P值
下腹疼痛302521110.017*
阴道流血27221980.006*
腰部酸痛292623130.006*
注:与对照组比较，*P＜0.05
3.4中医证候
本研究中纳入的复发性流产患者均为中医辨证为脾肾两虚型。治疗组的腰膝酸软、小腹下坠、头晕耳鸣及纳呆便溏四个证候均较对照组有显著改善(P＜0.05)，见表3。
表3两组患者中医证候改善情况比较中医证候
治疗组总例数改善例数
对照组总例数改善例数P值
腰膝酸软322623110.009*
小腹下坠27211990.033*
气短、乏力懒言281620120.843
头晕耳鸣232018100.024*
纳呆便溏19161670.012*
尿频、夜尿多221521110.289
注:与对照组比较，*P＜0.05
4讨论
复发性流产是困扰育龄妇女的一种常见病及多发病，临床表现经历先兆流产—难免流产—不全或完全流产三个阶段［12］。约有50%复发性流产患者原因不明。正常妊娠是一种成功的半同种异体移植现象。正常情况下，由于母胎免疫耐受的形成，孕妇对胚胎半同种异体抗原不会产生排斥反应。但由于不明原因导致的母胎免疫耐受破坏，就会导致复发性流产等病理妊娠的发生［13］。对于伴有免疫功能异常的复发性流产患者，尽管目前报道有多种免疫干预疗法，但疗效的不确定性、较高的治疗费用及多种潜在的严重治疗风险使得患者在选择免疫干预疗法时存在较大顾虑［14］。因此，探索针对封闭抗体阴性的复发性流产患者的有效治疗方案具有非常重要的临床意义［15］。复发性流产属中医学“滑胎”范畴［9］。《诸病源候论》曰:“妊娠数堕胎候:血气虚损者，子脏为风冷所居，则气血不足，故不能养胎，所以致胎数堕……”可见滑胎病因以虚为主，其中与脾肾关系尤为密切。肾藏精，主生殖，可系胎，肾虚冲任不固，胎失所系，故屡孕屡堕;脾为气血生化之源，脾虚气血生化不足，气虚不能载胎，血需不能养胎，故屡孕屡堕。所以脾肾两虚是导致滑胎发生的根本原因，补肾健脾、固肾安胎为其治疗大法［16－17］。本研究中中药治疗组服用补肾健脾方，方中黄芪、太子参、白术、山药补肾健脾、养血安胎为君药;鹿角片、淫羊藿、补骨脂温肾助阳，暖宫助孕;枸杞子、桑椹子滋阴补血安胎共为臣药;香附、茯苓、丹参行气健脾祛瘀以防补益药过多，补中有滞，阻碍气机，冲任气血失调，胎元不固;补肾健脾中药多性温，易耗伤津液，阴津不足，阴虚内热，热扰胎元，故加麦冬、玉竹养阴生津固护胎元，与香附、茯苓、丹参共为佐药;甘草调和诸药为使药。采用上述方法进行先期治疗，以补肾健脾养血，脾肾健旺、气血充足胎元易固，这正体现了中医“治未病”的思想。现代药理研究揭示了中医补肾健脾方药防治流产具有调节免疫等多效作用机制。而免疫细胞及免疫介导因子功能异常是导致复发性流产的重要发病机制之一［18］。黄芪、太子参、白术、山药可以增强免疫功能，山药多糖能提高非特异性免疫功能、特异性细胞免疫和体液免疫功能，白术多糖、白术挥发油能增强细胞免疫功能，白术醇提物与石油醚提取物能抑制试验动物子宫平滑肌收缩，防治流产。枸杞子能显著提高机体的非特异性免疫功能，对细胞免疫功能及体液免疫功能均具有调节作用［19］。
鹿角片、淫羊藿、补骨脂主要表现为雌激素样作用，促进子宫发育，增强机体细胞免疫及体液免疫。麦冬多糖、茯苓多糖及玉竹多糖均可提高免疫功能［20］。5%香附浸膏对动物离体子宫有抑制作用，能降低其收缩力及张力［21］。丹参有镇静、镇痛作用，能改善微循环，提高耐缺氧能力［22］。本研究结果表明，中药孕前调理联合基于HCG及黄体酮的常规保胎治疗可显著提高复方性流产的成功妊娠率。其效果与中医脾肾两虚证证候(腰膝酸软、小腹下坠、头晕耳鸣及纳呆便溏)的显著改善相关。本研究结果为“脾肾不足是复发性流产的基本病机”这一理论提供了客观的临床证据。同时，本研究中发现的经中医治疗后全身证候的显著改善与复发性流产成功妊娠率的显著提高的相关性提示了本病的中医治疗思路，即从中医“整体观念”着眼，依据辨证论治的总则对患者进行全身综合调理，同时联合西医常规保胎疗法，可显著提高针对本病的疗效。
来源：上海中医药杂志作者：许英刘玉王霞灵
1临床资料
1.1西医诊断标准
复发性流产诊断参照《妇产科学》［10］。指同一性伴侣发生连续3次及3次以上的自然流产。
1.2中医诊断标准
脾肾两虚型复发性流产的辨证标准(参照《中医妇科学》［11］:主症:屡孕屡堕。次症:(1)腰膝酸软;(2)小腹下坠;(3)气短、乏力懒言;(4)面色晦黄;(5)头晕耳鸣;(6)纳呆便溏;(7)尿频、夜尿多;(8)舌淡胖色黯;(9)脉沉细滑，尺脉弱。以上主症必见，次症见三症以上，即可确诊。
1.3纳入及排除标准
1.3.1纳入标准(1)年龄20～40岁;(2)符合上述西医诊断标准;(3)符合上述中医证候辨证标准;(4)自然流产3次或3次以上，均孕12周内的早期自然流产。
1.3.2排除标准(1)配偶精液检查异常;(2)胚胎或父母双方任何一方染色体异常;(3)生殖器官异常(包括子宫畸形、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、宫腔粘连等);(4)内分泌异常(包括黄体功能不全、甲状腺功能低下、糖尿病血糖控制不良等);(5)感染性因素(包括梅毒螺旋体、流感病毒、巨细胞病毒、支原体、衣原体、弓形虫、单纯疱疹病毒等);(6)自身免疫性因素(包括抗子宫内膜抗体、抗心磷脂抗体和抗精子抗体阳性);(7)近3个月内使用过主动免疫治疗，或参加其他临床试验的患者;(8)过敏体质患者;(9)合并有心力衰竭、严重贫血、高血压、慢性肾炎及严重营养不良等缺血缺氧性疾病者，精神病患者;(10)不签署知情同意书者。
2治疗
2.1治疗方法
治疗组:采用口服补肾健脾方加HCG和黄体酮的联合治疗方案。补肾健脾方药用:黄芪30g，太子参30g，山药15g，白术15g，茯苓15g，鹿角片15g，桑椹子15g，枸杞子15g，淫羊藿15g，麦冬30g，玉竹15g，丹参30g，香附15g，补骨脂15g，甘草10g。水煎服，每日1剂，分2次口服，3个月为1个疗程。若1个疗程结束时患者尚未妊娠，则停止用药。若患者已确定妊娠，则连续服用中药至妊娠3个月。HCG及黄体酮治疗方案同对照组。对照组:经尿或血HGC或B超确定妊娠后，依据血HCG及孕酮水平调整HCG针及黄体酮用量，至妊娠3个月。两组患者均嘱卧床休息，保持情绪稳定，消除紧张恐惧心理，同时给予合理营养支持。
2.2观察指标
疗效判定标准:(1)显效:患者成功受孕，经治疗后患者腹痛和阴道流血消失且能够继续妊娠;(2)有效:经治疗腹痛减轻、阴道流血显著减少，但需继续服药且无明显进行性流产征兆;(3)无效:腹痛和阴道流血症状无改善或加重，导致胚胎停止发育或者流产。总有效率=(显效+有效)/总治疗数。对于中医证候情况，在初诊及一个疗程完成时分别填写中医证候问卷后进行统计分析。
2.3统计分析
所有资料采用SPSS16.0软件包进行统计分析。计数资料采用卡方检验;计量资料采用方差分析(ANOVA)。检验水平α=0.05。
3结果
3.1一般资料
符合西医诊断标准、中医诊断证属脾肾两虚型的封闭抗体阴性的复发性流产患者61例，均为深圳市中医院自2015年3月—2016年3月收治的门诊患者。随机分为中医治疗组35例及对照组26例;中医治疗组患者年龄22～40岁，平均(30.32±3.99)岁;病程12～72个月，平均(23.80±14.97)个月。西医对照组患者年龄23～37岁，平均(29.63±4.57)岁;病程12～74个月，平均(24.45±15.42)个月。经统计学分析，两组患者年龄、病程比较无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
3.2成功妊娠率比较
中医治疗组妊娠31例，其中5例于孕早期流产，妊娠成功26例，成功妊娠率为83.9%;对照组妊娠22例，其中9例于孕早期流产，妊娠成功13例，妊娠成功率为59.1%，中药治疗组成功妊娠率显著高于对照组(P＜0.05)。
表1两组患者治疗后妊娠成功率比较
组别例数妊娠流产成功妊娠成功妊娠率(%)P值
治疗组353152683.9*0.044
对照组262291359.1
注:与对照组比较，*P＜0.05
3.3先兆流产症状改善情况比较
中医治疗组经治疗后先兆流产症状，包括下腹疼痛、阴道流血及腰部酸痛的改善率均显著高于对照组(P＜0.05)，见表2。
表2两组患者先兆流产症状改善情况比较症状
治疗组总例数改善例数
对照组总例数改善例数P值
下腹疼痛302521110.017*
阴道流血27221980.006*
腰部酸痛292623130.006*
注:与对照组比较，*P＜0.05
3.4中医证候
本研究中纳入的复发性流产患者均为中医辨证为脾肾两虚型。治疗组的腰膝酸软、小腹下坠、头晕耳鸣及纳呆便溏四个证候均较对照组有显著改善(P＜0.05)，见表3。
表3两组患者中医证候改善情况比较中医证候
治疗组总例数改善例数
对照组总例数改善例数P值
腰膝酸软322623110.009*
小腹下坠27211990.033*
气短、乏力懒言281620120.843
头晕耳鸣232018100.024*
纳呆便溏19161670.012*
尿频、夜尿多221521110.289
注:与对照组比较，*P＜0.05
4讨论
复发性流产是困扰育龄妇女的一种常见病及多发病，临床表现经历先兆流产—难免流产—不全或完全流产三个阶段［12］。约有50%复发性流产患者原因不明。正常妊娠是一种成功的半同种异体移植现象。正常情况下，由于母胎免疫耐受的形成，孕妇对胚胎半同种异体抗原不会产生排斥反应。但由于不明原因导致的母胎免疫耐受破坏，就会导致复发性流产等病理妊娠的发生［13］。对于伴有免疫功能异常的复发性流产患者，尽管目前报道有多种免疫干预疗法，但疗效的不确定性、较高的治疗费用及多种潜在的严重治疗风险使得患者在选择免疫干预疗法时存在较大顾虑［14］。因此，探索针对封闭抗体阴性的复发性流产患者的有效治疗方案具有非常重要的临床意义［15］。复发性流产属中医学“滑胎”范畴［9］。《诸病源候论》曰:“妊娠数堕胎候:血气虚损者，子脏为风冷所居，则气血不足，故不能养胎，所以致胎数堕……”可见滑胎病因以虚为主，其中与脾肾关系尤为密切。肾藏精，主生殖，可系胎，肾虚冲任不固，胎失所系，故屡孕屡堕;脾为气血生化之源，脾虚气血生化不足，气虚不能载胎，血需不能养胎，故屡孕屡堕。所以脾肾两虚是导致滑胎发生的根本原因，补肾健脾、固肾安胎为其治疗大法［16－17］。本研究中中药治疗组服用补肾健脾方，方中黄芪、太子参、白术、山药补肾健脾、养血安胎为君药;鹿角片、淫羊藿、补骨脂温肾助阳，暖宫助孕;枸杞子、桑椹子滋阴补血安胎共为臣药;香附、茯苓、丹参行气健脾祛瘀以防补益药过多，补中有滞，阻碍气机，冲任气血失调，胎元不固;补肾健脾中药多性温，易耗伤津液，阴津不足，阴虚内热，热扰胎元，故加麦冬、玉竹养阴生津固护胎元，与香附、茯苓、丹参共为佐药;甘草调和诸药为使药。采用上述方法进行先期治疗，以补肾健脾养血，脾肾健旺、气血充足胎元易固，这正体现了中医“治未病”的思想。现代药理研究揭示了中医补肾健脾方药防治流产具有调节免疫等多效作用机制。而免疫细胞及免疫介导因子功能异常是导致复发性流产的重要发病机制之一［18］。黄芪、太子参、白术、山药可以增强免疫功能，山药多糖能提高非特异性免疫功能、特异性细胞免疫和体液免疫功能，白术多糖、白术挥发油能增强细胞免疫功能，白术醇提物与石油醚提取物能抑制试验动物子宫平滑肌收缩，防治流产。枸杞子能显著提高机体的非特异性免疫功能，对细胞免疫功能及体液免疫功能均具有调节作用［19］。
鹿角片、淫羊藿、补骨脂主要表现为雌激素样作用，促进子宫发育，增强机体细胞免疫及体液免疫。麦冬多糖、茯苓多糖及玉竹多糖均可提高免疫功能［20］。5%香附浸膏对动物离体子宫有抑制作用，能降低其收缩力及张力［21］。丹参有镇静、镇痛作用，能改善微循环，提高耐缺氧能力［22］。本研究结果表明，中药孕前调理联合基于HCG及黄体酮的常规保胎治疗可显著提高复方性流产的成功妊娠率。其效果与中医脾肾两虚证证候(腰膝酸软、小腹下坠、头晕耳鸣及纳呆便溏)的显著改善相关。本研究结果为“脾肾不足是复发性流产的基本病机”这一理论提供了客观的临床证据。同时，本研究中发现的经中医治疗后全身证候的显著改善与复发性流产成功妊娠率的显著提高的相关性提示了本病的中医治疗思路，即从中医“整体观念”着眼，依据辨证论治的总则对患者进行全身综合调理，同时联合西医常规保胎疗法，可显著提高针对本病的疗效。
来源：上海中医药杂志作者：许英刘玉王霞灵
