肺系病的时间节律与择时治疗
发布时间：2018-04-21 00:00:00
中医时间医学起源于《黄帝内经》，即指在中医理论的指导下，以“天人相应”的整体观和动态观为基础，研究人的生命活动与自然界之间周期性变化规律的学科。《黄帝内经》中已有季节节律、日节律等时间医学相关内容的描述，且中医时间医学的很多理论的科学性已被现代时间生物学所证明。近年来随着肺系病的发病率逐年升高，学术界更关注将中医肺的生理和病理时间节律特点应用于临床，制定出因时制宜的治疗原则，择时施治，从而提高肺系病的临床疗效。
1肺的生理节律
中医学认为，人与自然是统一的整体，《灵枢·岁露》曰:“人与天地相参也，与日月相应也”，指出人与自然关系密切，四时的气候以及环境的变化影响着人体内的阴阳平衡。肺的生理节律主要表现在季节节律———肺应秋、子午流注理论、昼夜节律。现代时间生物学研究发现，在哺乳动物细胞内，以生物钟基因及其蛋白质为中心的起搏器或振荡器是生物钟系统的重要组成部分。生物钟系统由输入通路感受外界光、温度等变化，生物钟基因及其蛋白通过系统转录和翻译产生分子振荡，再通过输出通路调控生命活动，使得细胞的生理功能呈现出时间节律的变化［1］。
1.1肺应秋
“肺应秋”理论源于《黄帝内经》，是指肺的生理活动变化与秋季的气候变化相通应，即肺和秋季气候具有同步振荡的关系［2］。人与自然是一个统一整体，人生活在自然中，人体五脏阴阳属性及气机调节与五时之气互相通应。《素问·六节脏象论》曰:“肺者，气之本，……通于秋气”，指出肺主人体呼吸之气和一身之气，在五行中属金，五行之金应于四季秋令。肺喜清润的生理特性与秋气相通应，肺的生理功能与秋气特点相似，并且秋燥易伤肺，正如《素问·诊要经络论》所言:“七月、八月，阴气始杀，人气在肺”。“肺应秋”理论一方面说明秋季肺气旺盛且肃降功能加强，处主导地位;而另一方面也说明秋季肺的护卫肌表和调节津气的能力下降，容易引起肺系病的发生。现代医学研究发现，机体免疫力存在秋低春高的节律特点，褪黑素可能是调节秋冬季节机体和肺局部免疫力的重要物质之一［3－4］。
1.2肺的生理节律与子午流注理论的关系子午流注理论是中医理论体系的重要组成部分，其源于《黄帝内经》，以“天人相应”为理论基础。子午流注理论认为，人的气血按照一定的时间规律循行于十二经脉，调节人体生理病理活动。肺在五行中属金，木为金所胜，火为金所不胜，肺与大肠相表里。在生理状态下，寅卯属木，寅时和卯时肺气血较旺，巳午属火，巳时和午时肺气血较弱。在病理状态下，肺病多在属火的巳时和午时加重，属金的申时和酉时减轻，在属土的辰时、戌时、丑时和未时多见缓解。
1.3肺的昼夜节律
《素问·生气通天论》曰:“阳气者，一日而主外，平旦人气生，日中而阳气隆，日西而阳气已虚，气门乃闭”，指出人体阳气的变化规律，人体阴阳消长的变化受自然界阴阳变化的影响。《素问·脏气法时论》曰:“肺病者，下晡慧，日中甚，夜半静”，说明随人体阳气节律性变化肺系病同样表现出同步振荡效应。现代医学研究发现，人体肺功能指标呈现明显的昼夜变化［5］。
2肺系病的病理节律
肺的生理节律的紊乱是引起肺系病发生、发展和预后的重要因素。《黄帝内经》有大量内容描述肺的时间病理节律，认为疾病的病性因时而异，病位因时而变，预后因时而别。《素问·阴阳应象大论》曰:“天气通于肺”，指出肺脏受时令等因素影响较其他脏腑更为明显。如《素问·四气调神大论》曰:“逆秋气则太阴不收，肺气焦满”，即是强调肺系病的季节节律特征，秋季肺脏易感邪发病。疾病在不同季节表现不同证型。《素问·脏气法时论》曰:“肺病者，愈在壬癸，壬癸不愈，加于丙丁，丙丁不死，持于戊己，起于庚辛”，亦指出肺系病在十二时辰的传变特征。肺系病的病理节律对中医诊断和治疗肺系病具有重要的指导意义。
2.1支气管哮喘(哮喘)的病理节律
从季节节律看，哮喘发病及症状加重时间在不同证型间有明显差异，证属寒性的哮喘多发于夏秋季，而属热性的哮喘则多发于秋冬季［6］。现代医学研究发现，生物钟基因Bmal1通过调节哮喘的常见病毒性触发因子的肺部抗病毒反应参与哮喘性气道疾病的发展［7］，抑制骨髓细胞的应答反应抑制哮喘的发作，夜间Bmal1基因的低表达可能是引起哮喘在夜间发作加重的原因［8］。
2.2肺癌的病理节律
肺癌的基本病机为本虚标实，痰瘀邪毒积聚，耗伤气血，痰瘀热毒的病理产物。现代时间生物学研究表明，肺癌与生物钟的某些核心生物钟基因关系密切，如生物钟基因Per2和细胞周期蛋白D1(cyclinD1)的表达可作为非小细胞肺癌发生、发展以及预后的判断指标［9］。在非小细胞肺癌患者中，与正常相邻的非癌组织相比，肺癌中生物钟基因Per1、Per2、Per3多呈低表达，且Per1、Per2、Per3基因低表达的患者生存时间较高表达患者短，Per可能通过甲基化、单核苷酸多态性等方式发挥作用［10］。另有研究发现，昼夜节律的破坏可加速肺癌的发展，生物钟基因Per2和Bmal1在肺肿瘤的发展中扮演细胞自主性肿瘤抑制的角色，Per2或Bmal1缺失可提高肿瘤的发生概率［11］。
2.3慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病理节律“旦慧、昼安、夕加、夜甚”是大多数疾病的昼夜节律变化的共有特性。研究表明，COPD患者的肺功能各项指数(第1秒用力呼气量、用力肺活量等)下午的数值均明显低于早晨，且24h内不同时间段的主要症状有所差异，咳嗽、咯痰、呼吸困难早晨表现更为严重，而夜间哮喘症状明显［12－13］。COPD患者肺组织、痰细胞和外周血单核细胞中，生物钟核心蛋白Bmal1、Per2等表达降低，这些蛋白的低表达与COPD患者肺部异常的炎症反应相关，组蛋白去乙酰化酶SIＲT1的减少导致的分子钟的破坏，是吸烟者和COPD患者发生异常炎症反应的重要原因［14］。
2.4咳嗽的病理节律
咳嗽是由肺失宣降、肺气上逆引起的常见症状。咳嗽既是一种症状，也是一种独立的疾病［15］，且具有明显的季节性。《素问·阴阳应象大论》曰:“秋伤于湿，冬生咳嗽”;《素问·生气通天论》曰:“秋伤于湿，上逆而咳”，指出咳嗽多发于秋季和冬季。四季咳嗽的病机不同，春季多为风温咳嗽，夏季多为风热咳嗽，秋季多为燥咳，冬季以风寒咳嗽为主。从十二时辰看，咳嗽常在寅时加剧，寅时手太阴肺经气血旺盛，正邪相争，故症状加重。而昼夜节律则表现出白天症状较轻，晚上加剧的特点［16］。
2.5肺结核的病理节律
肺结核即中医学“肺痨”，主要证候为肺阴虚。现代医学认为，该病是由结核杆菌感染引起的慢性传染性疾病。研究发现，肺结核患者清晨留痰阳性检出率高于夜间痰和即时痰，患者咯血多发于清晨和夜间，且18:00—20:00时为咯血高峰期［17－18］。流行病学研究发现，我国肺结核的发病具有明显的季节性和周期性，主要表现为冬春季节高发和一年一周期的特点［19］。掌握肺结核的病理节律有助于控制患者病情和预防疾病的传播。
3时间治疗学在肺系病的应用
《黄帝内经》曰:“顺天之时，而病可与期”，指出如能顺应自然阴阳消长变化，因时制宜，治疗疾病时将时间因素考虑在内，则可获得更好的疗效。《素问·六节藏象论》言:“谨候其时，气可与期，失时反候，五治不分，邪僻内生。”现代研究发现，昼夜节律基因与疾病密切相关，许多最常用的药物都以昼夜节律基因为靶标。如昼夜节律的核心基因Per2、Bmal1均有抑制肺部肿瘤的作用，昼夜节律的紊乱会促进肿瘤的恶化［11］。临床根据肺系病的发病节律顺势施治或迎病截治，择时治疗，能显著提高临床疗效。
3.1哮喘的择时治疗
哮喘以气道慢性炎症和可逆性气流受限为主要特征，具有在夜间或凌晨发作或加重的特点，特别是在凌晨4时左右［20］，同时其发病亦具有冬春季节加重的特点。蔡彦等［21］发现，依据哮喘发病的子午流注节律特征，按时辰取穴治疗对哮喘气道重塑的改善情况优于常规取穴。
3.2肺癌的择时治疗
在我国肺癌的发病率和死亡率位于恶性肿瘤之首［22］。时间医学理论的应用能有效地提高肺癌的治疗效果，且降低化疗的毒副作用，改善患者的生存质量［23］。有学者发现，应用顺铂治疗晚期非小细胞肺癌，时辰化疗组于每日下午16时开始静脉输注顺铂，常规化疗组于上午9时静脉输注顺铂，虽然两组疗效无明显差异，但时辰化疗组不良反应较小，明显少于常规化疗组［24］。余小红等［25］采用时辰化疗联合耳穴敷贴、中药浴足治疗非小细胞肺癌，发现患者CD3+、CD4+、CD3－CD19+淋巴细胞亚群显著升高，患者的免疫功能显著增强。相对于传统治疗方法，时辰化疗组依据相应的时间节律进行化疗，结果表明，可减少胃肠毒性、白细胞减少等副作用［26］。研究在对肺癌A549细胞的抗肿瘤研究中发现，进行抗肿瘤治疗时，紫杉醇负载聚合物纳米粒子于光照15h时使用效果最好［27］。
3.3COPD的择时治疗
COPD是以不可逆的持续性气流受限和慢性炎症为主要特征的可以预防和治疗的疾病，而吸烟则是引起COPD的重要危险因素之一。研究发现，依据COPD患者症状的时间节律分布趋势，在早上和夜间给予合适的支气管扩张剂治疗，可获得更好的疗效［28］。邓丽金等［29］遵循子午流注理论，于每日辰时、亥时行足三里穴位按摩，对COPD肺心病患者的胃肠功能的改善优于常规疗法。将时间因素融合于穴位埋线治疗COPD稳定期患者，发现其效果优于常规治疗，有效率达91.1%［30］。
3.4咳嗽的择时治疗
患者咳嗽随季节节律、昼夜节律而变化，病机不同，证型各异，结合时间节律治疗可获得更好的疗效。张钟等［31］在对感染后咳嗽患者中医临床分型后发现，亥时咳嗽多为脾肺气虚引起，卯时多为痰湿蕴肺，午时多为风邪犯肺、恋肺，未时多为阴虚风燥型，酉时多为肝火犯肺型。有学者结合时间医学理论辨治小儿夜间咳嗽，认为小儿夜间咳嗽主要病位在肺与肝胆，临床选用四逆散加减，疗效显著［32］。
4小结
时间节律的紊乱与哮喘、肺癌、COPD等肺系病的发生、病理变化、诊断治疗具有相关性。中医时间医学的因时制宜、择时给药原则在指导肺系病的临床诊断和治疗中可发挥重要作用，但目前此类研究大多停留在宏观、综合水平上，缺乏深入的微观研究。近年来越来越多临床医生和研究人员开始重视时间节律与疾病的关系，研究表明，许多生物钟核心基因参与了生理节律到病理节律这一过程，但其作用机制尚不明确，探索时间节律与疾病关系在微观上的分子作用机制，可能为今后疾病的临床诊断、治疗提供新的思路。
来源：中医杂志作者：王小乐朱洁李泽庚林先刚刘长安
1肺的生理节律
中医学认为，人与自然是统一的整体，《灵枢·岁露》曰:“人与天地相参也，与日月相应也”，指出人与自然关系密切，四时的气候以及环境的变化影响着人体内的阴阳平衡。肺的生理节律主要表现在季节节律———肺应秋、子午流注理论、昼夜节律。现代时间生物学研究发现，在哺乳动物细胞内，以生物钟基因及其蛋白质为中心的起搏器或振荡器是生物钟系统的重要组成部分。生物钟系统由输入通路感受外界光、温度等变化，生物钟基因及其蛋白通过系统转录和翻译产生分子振荡，再通过输出通路调控生命活动，使得细胞的生理功能呈现出时间节律的变化［1］。
1.1肺应秋
“肺应秋”理论源于《黄帝内经》，是指肺的生理活动变化与秋季的气候变化相通应，即肺和秋季气候具有同步振荡的关系［2］。人与自然是一个统一整体，人生活在自然中，人体五脏阴阳属性及气机调节与五时之气互相通应。《素问·六节脏象论》曰:“肺者，气之本，……通于秋气”，指出肺主人体呼吸之气和一身之气，在五行中属金，五行之金应于四季秋令。肺喜清润的生理特性与秋气相通应，肺的生理功能与秋气特点相似，并且秋燥易伤肺，正如《素问·诊要经络论》所言:“七月、八月，阴气始杀，人气在肺”。“肺应秋”理论一方面说明秋季肺气旺盛且肃降功能加强，处主导地位;而另一方面也说明秋季肺的护卫肌表和调节津气的能力下降，容易引起肺系病的发生。现代医学研究发现，机体免疫力存在秋低春高的节律特点，褪黑素可能是调节秋冬季节机体和肺局部免疫力的重要物质之一［3－4］。
1.2肺的生理节律与子午流注理论的关系子午流注理论是中医理论体系的重要组成部分，其源于《黄帝内经》，以“天人相应”为理论基础。子午流注理论认为，人的气血按照一定的时间规律循行于十二经脉，调节人体生理病理活动。肺在五行中属金，木为金所胜，火为金所不胜，肺与大肠相表里。在生理状态下，寅卯属木，寅时和卯时肺气血较旺，巳午属火，巳时和午时肺气血较弱。在病理状态下，肺病多在属火的巳时和午时加重，属金的申时和酉时减轻，在属土的辰时、戌时、丑时和未时多见缓解。
1.3肺的昼夜节律
《素问·生气通天论》曰:“阳气者，一日而主外，平旦人气生，日中而阳气隆，日西而阳气已虚，气门乃闭”，指出人体阳气的变化规律，人体阴阳消长的变化受自然界阴阳变化的影响。《素问·脏气法时论》曰:“肺病者，下晡慧，日中甚，夜半静”，说明随人体阳气节律性变化肺系病同样表现出同步振荡效应。现代医学研究发现，人体肺功能指标呈现明显的昼夜变化［5］。
2肺系病的病理节律
肺的生理节律的紊乱是引起肺系病发生、发展和预后的重要因素。《黄帝内经》有大量内容描述肺的时间病理节律，认为疾病的病性因时而异，病位因时而变，预后因时而别。《素问·阴阳应象大论》曰:“天气通于肺”，指出肺脏受时令等因素影响较其他脏腑更为明显。如《素问·四气调神大论》曰:“逆秋气则太阴不收，肺气焦满”，即是强调肺系病的季节节律特征，秋季肺脏易感邪发病。疾病在不同季节表现不同证型。《素问·脏气法时论》曰:“肺病者，愈在壬癸，壬癸不愈，加于丙丁，丙丁不死，持于戊己，起于庚辛”，亦指出肺系病在十二时辰的传变特征。肺系病的病理节律对中医诊断和治疗肺系病具有重要的指导意义。
2.1支气管哮喘(哮喘)的病理节律
从季节节律看，哮喘发病及症状加重时间在不同证型间有明显差异，证属寒性的哮喘多发于夏秋季，而属热性的哮喘则多发于秋冬季［6］。现代医学研究发现，生物钟基因Bmal1通过调节哮喘的常见病毒性触发因子的肺部抗病毒反应参与哮喘性气道疾病的发展［7］，抑制骨髓细胞的应答反应抑制哮喘的发作，夜间Bmal1基因的低表达可能是引起哮喘在夜间发作加重的原因［8］。
2.2肺癌的病理节律
肺癌的基本病机为本虚标实，痰瘀邪毒积聚，耗伤气血，痰瘀热毒的病理产物。现代时间生物学研究表明，肺癌与生物钟的某些核心生物钟基因关系密切，如生物钟基因Per2和细胞周期蛋白D1(cyclinD1)的表达可作为非小细胞肺癌发生、发展以及预后的判断指标［9］。在非小细胞肺癌患者中，与正常相邻的非癌组织相比，肺癌中生物钟基因Per1、Per2、Per3多呈低表达，且Per1、Per2、Per3基因低表达的患者生存时间较高表达患者短，Per可能通过甲基化、单核苷酸多态性等方式发挥作用［10］。另有研究发现，昼夜节律的破坏可加速肺癌的发展，生物钟基因Per2和Bmal1在肺肿瘤的发展中扮演细胞自主性肿瘤抑制的角色，Per2或Bmal1缺失可提高肿瘤的发生概率［11］。
2.3慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病理节律“旦慧、昼安、夕加、夜甚”是大多数疾病的昼夜节律变化的共有特性。研究表明，COPD患者的肺功能各项指数(第1秒用力呼气量、用力肺活量等)下午的数值均明显低于早晨，且24h内不同时间段的主要症状有所差异，咳嗽、咯痰、呼吸困难早晨表现更为严重，而夜间哮喘症状明显［12－13］。COPD患者肺组织、痰细胞和外周血单核细胞中，生物钟核心蛋白Bmal1、Per2等表达降低，这些蛋白的低表达与COPD患者肺部异常的炎症反应相关，组蛋白去乙酰化酶SIＲT1的减少导致的分子钟的破坏，是吸烟者和COPD患者发生异常炎症反应的重要原因［14］。
2.4咳嗽的病理节律
咳嗽是由肺失宣降、肺气上逆引起的常见症状。咳嗽既是一种症状，也是一种独立的疾病［15］，且具有明显的季节性。《素问·阴阳应象大论》曰:“秋伤于湿，冬生咳嗽”;《素问·生气通天论》曰:“秋伤于湿，上逆而咳”，指出咳嗽多发于秋季和冬季。四季咳嗽的病机不同，春季多为风温咳嗽，夏季多为风热咳嗽，秋季多为燥咳，冬季以风寒咳嗽为主。从十二时辰看，咳嗽常在寅时加剧，寅时手太阴肺经气血旺盛，正邪相争，故症状加重。而昼夜节律则表现出白天症状较轻，晚上加剧的特点［16］。
2.5肺结核的病理节律
肺结核即中医学“肺痨”，主要证候为肺阴虚。现代医学认为，该病是由结核杆菌感染引起的慢性传染性疾病。研究发现，肺结核患者清晨留痰阳性检出率高于夜间痰和即时痰，患者咯血多发于清晨和夜间，且18:00—20:00时为咯血高峰期［17－18］。流行病学研究发现，我国肺结核的发病具有明显的季节性和周期性，主要表现为冬春季节高发和一年一周期的特点［19］。掌握肺结核的病理节律有助于控制患者病情和预防疾病的传播。
3时间治疗学在肺系病的应用
《黄帝内经》曰:“顺天之时，而病可与期”，指出如能顺应自然阴阳消长变化，因时制宜，治疗疾病时将时间因素考虑在内，则可获得更好的疗效。《素问·六节藏象论》言:“谨候其时，气可与期，失时反候，五治不分，邪僻内生。”现代研究发现，昼夜节律基因与疾病密切相关，许多最常用的药物都以昼夜节律基因为靶标。如昼夜节律的核心基因Per2、Bmal1均有抑制肺部肿瘤的作用，昼夜节律的紊乱会促进肿瘤的恶化［11］。临床根据肺系病的发病节律顺势施治或迎病截治，择时治疗，能显著提高临床疗效。
3.1哮喘的择时治疗
哮喘以气道慢性炎症和可逆性气流受限为主要特征，具有在夜间或凌晨发作或加重的特点，特别是在凌晨4时左右［20］，同时其发病亦具有冬春季节加重的特点。蔡彦等［21］发现，依据哮喘发病的子午流注节律特征，按时辰取穴治疗对哮喘气道重塑的改善情况优于常规取穴。
3.2肺癌的择时治疗
在我国肺癌的发病率和死亡率位于恶性肿瘤之首［22］。时间医学理论的应用能有效地提高肺癌的治疗效果，且降低化疗的毒副作用，改善患者的生存质量［23］。有学者发现，应用顺铂治疗晚期非小细胞肺癌，时辰化疗组于每日下午16时开始静脉输注顺铂，常规化疗组于上午9时静脉输注顺铂，虽然两组疗效无明显差异，但时辰化疗组不良反应较小，明显少于常规化疗组［24］。余小红等［25］采用时辰化疗联合耳穴敷贴、中药浴足治疗非小细胞肺癌，发现患者CD3+、CD4+、CD3－CD19+淋巴细胞亚群显著升高，患者的免疫功能显著增强。相对于传统治疗方法，时辰化疗组依据相应的时间节律进行化疗，结果表明，可减少胃肠毒性、白细胞减少等副作用［26］。研究在对肺癌A549细胞的抗肿瘤研究中发现，进行抗肿瘤治疗时，紫杉醇负载聚合物纳米粒子于光照15h时使用效果最好［27］。
3.3COPD的择时治疗
COPD是以不可逆的持续性气流受限和慢性炎症为主要特征的可以预防和治疗的疾病，而吸烟则是引起COPD的重要危险因素之一。研究发现，依据COPD患者症状的时间节律分布趋势，在早上和夜间给予合适的支气管扩张剂治疗，可获得更好的疗效［28］。邓丽金等［29］遵循子午流注理论，于每日辰时、亥时行足三里穴位按摩，对COPD肺心病患者的胃肠功能的改善优于常规疗法。将时间因素融合于穴位埋线治疗COPD稳定期患者，发现其效果优于常规治疗，有效率达91.1%［30］。
3.4咳嗽的择时治疗
患者咳嗽随季节节律、昼夜节律而变化，病机不同，证型各异，结合时间节律治疗可获得更好的疗效。张钟等［31］在对感染后咳嗽患者中医临床分型后发现，亥时咳嗽多为脾肺气虚引起，卯时多为痰湿蕴肺，午时多为风邪犯肺、恋肺，未时多为阴虚风燥型，酉时多为肝火犯肺型。有学者结合时间医学理论辨治小儿夜间咳嗽，认为小儿夜间咳嗽主要病位在肺与肝胆，临床选用四逆散加减，疗效显著［32］。
4小结
时间节律的紊乱与哮喘、肺癌、COPD等肺系病的发生、病理变化、诊断治疗具有相关性。中医时间医学的因时制宜、择时给药原则在指导肺系病的临床诊断和治疗中可发挥重要作用，但目前此类研究大多停留在宏观、综合水平上，缺乏深入的微观研究。近年来越来越多临床医生和研究人员开始重视时间节律与疾病的关系，研究表明，许多生物钟核心基因参与了生理节律到病理节律这一过程，但其作用机制尚不明确，探索时间节律与疾病关系在微观上的分子作用机制，可能为今后疾病的临床诊断、治疗提供新的思路。
来源：中医杂志作者：王小乐朱洁李泽庚林先刚刘长安
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