胃癌前病变病因多端但瘀血为其主要发病机制

发布时间：2018-03-19 00:00:00

活血化瘀对胃癌前病变疗效的理论机制探讨

胃癌前病变(precancerouslesionsofgastriccancer，PLGC)，是指一类容易发生癌变的胃黏膜病理组织学变化，包括肠上皮化生(intestinalmetaplasia，IM)和异型增生(dysplasia，Dys)，常伴存于慢性萎缩性胃炎(chronicatrophicgastritis，GAS)疾病。不少研究表明，血瘀是PLGC的主要病机之一，活血化瘀是治疗PLGC的常法，并在一定程度上能阻止PLGC的发展［1－2］，但发挥疗效的作用机制尚不十分清楚。兹本文仅就活血化瘀对PLGC发挥疗效的理论机制试作探讨如下。

1PLGC病因多端，但瘀血为其主要发病机制

尽管中医无PLGC之说，但根据其临床表现，将其归属于“胃痞”“胃痛”病证范畴。清顾靖远《顾氏医镜》(卷十四)曰:“胃痛之因亦异，有因气郁、因血瘀，有因食积、因痰饮、因寒、因火……因虚之不同”;可以看出，与PLGC相关之胃痛一证，虽病因多端，病机复杂，但瘀血为其重要的病理环节之一。众所周知，PL-GC为慢性疾患，病程缠绵，病势反复，中医自古有“久病入络”、“久病多瘀”之说，且若风热燥邪伤胃，灼伤胃络，可形成离经之瘀血;寒凝血行郁滞，亦可见胃络血瘀;饮食所伤，脾运失健，久则致气机阻滞，形成血瘀;“情志失调，郁伤牌之络，致败血瘀留”(清沈金鳌《沈氏尊生书》);从病机角度来看，若脾胃气虚，血行无能，尚可致瘀;肝气郁滞，疏泄失职，行血不畅，亦能致瘀;肝胃郁热，瘀阻血络，终成瘀血;胃阴不足，津枯血涩，凝而致瘀。故有人认为，外邪、七情、脾胃虚弱等多种因素皆可致瘀［1］，亦即如清叶天士《临证指南医案》所曰:胃疾“久痛在络，气血皆窒”。此外，PLGC“瘀血致病说”亦得到了广泛的认可，如有人认为，属PLGC的慢性萎缩性胃炎(CAG)病程漫长，病情迁延，反复难愈，久病入络，络伤则血痹，络阻而成瘀［2］;亦有学者认为，胃黏膜上皮遭到反复损害后导致黏膜固有腺体萎缩，甚至消失，是由气及血的渐变过程，瘀血阻络是其重要的病理改变［1］。尚有学者认为，CAG病久则胃黏膜腺体血运障碍，营养匮乏，导致胃黏膜固有腺体萎缩，肠上皮化生等瘀阻胃络之证候［3］。我们认为，血瘀是PLGC主要原因(继发因素)，也是其病理变化的结果之一，血瘀始终贯穿在PLGC病理过程之中，这一PLGC血瘀病机理论奠定了活血化瘀法治疗胃癌前病变的理论基础。

2PLGC临床多见血瘀表现，内镜下亦显瘀血征象

众所周知，胃络瘀血证的主要表现有胃脘胀满，刺痛，痛处拒按，痛有定处，舌质黯红或有瘀点瘀斑［4］，观之临床，此类证候群为PLGC所常见，表明血瘀证候是PLGC主要中医证候之一。有人曾对PLGC患者舌诊研究发现，此类患者多有舌质黯红或青紫瘀斑、舌有裂纹、舌下络脉扭曲、扩张及瘀点等瘀血特点［5］;而我们前期对9995例CAG中医证型构成分布的研究发现，在肝胃不和型、气滞血瘀型、肝胃郁热型、脾胃湿热型、脾胃虚弱型和胃阴不足等9种证型构成中，气滞血瘀型(或称胃络瘀血/瘀血阻络型)列居第二(构成比为16.81%)，并认为气滞血瘀型构成比的升高与瘀血阻滞胃络贯穿整个病程的病理机制有关［6］。PLGC常见与血瘀相关的临床症状一定程度上佐证了瘀血为其发病的主要病机，同时又为确定气滞血瘀是PLGC主要中医证型提供了依据。我们认为，血瘀尽管是PLGC发病的主要病机，同时也是发病过程中主要的病理产物。不少研究表明，瘀血与胃黏膜腺体萎缩、肠化和不典型增生的内镜下表现相关，并形成了胃镜下胃络瘀阻证候表现，如胃黏膜萎缩的表现为花斑样改变、血管扭曲、血管壁显露、黏膜色暗或灰暗［7－8］;而肠化和不典型增生胃镜下则常见胃黏膜红白相间，树枝样血管，色暗红，黏膜呈颗粒状或结节样增生，这些内镜下特征均构成了胃络瘀阻证候表现［9］，并认为可将PLGC内镜下征象视为血瘀证辨证诊断的微观指标之一。可见，临床常见的瘀血症状和内镜下显现的血瘀征象一定程度上已能证实PLGC“瘀血相关致病说”，并为PL-GC建立活血化瘀的治疗大法提供了临床依据。

3与血瘀相关微观指标的异常变化，影响着PLGC的发生和发展

随着对生物学指标变化与中医病证相关研究的深入，血液流变学异常与中医血瘀证的相关性已得到肯定，2016年中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会制定的《实用血瘀证诊断标准》已明确将“血液流变性、凝血、纤溶、微循环等理化异常”定性为“血循环瘀滞”，为中医辨证诊断的重要依据之一。不少研究表明，PLGC的发病存在着血液流变学异常、微循环障碍等相关指标的变化，与血瘀相关微观指标的异常影响着PLGC的发生和发展。如有人研究发现，CAG患者全血高切、低切比黏度、全血还原比黏度、红细胞电泳、纤维蛋白原等均高于正常人，且血液流变异常与萎缩轻重程度成正相关，表明CAG患者存在高黏状态，并影响微循环灌注，胃黏膜血流异常能加重萎缩病变［10］;也有研究发现，PLGC存在甲皱微循环管袢形态、管袢流态、管袢状态等方面异常，并认为血液高凝状态是胃黏膜萎缩的主要因素之一［11］，在PLGC证型结构与病情轻重的比较中，血瘀证型胃黏膜增生和肠化程度较其他证型为重。可见，血液流变学、微循环障碍等微观指标的异常影响着血瘀证候的形成和病机变化，并影响着PLGC的发生和发展。

新近，有学者开始将相关基因蛋白等分子生物学指标与PLGC瘀血证候的相关性进行了探索，有研究发现PLGC患者胃黏膜组织P21、C－erbB－2基因阳性表达与血瘀证相关［12］;C0X－2［13］、PCNA、Ki－67［14］、Bcl－2癌基因、p53抑癌基因mＲNA［15］等蛋白表达与血瘀型证轻重具有相关性，并认为可以将上述指标作为血瘀证辨证诊断的参考指标之一。我们认为，其结果一定程度上说明，与血瘀证相关的一些分子生物学指标的异常表达和变化，在PLGC的发生发展的病理过程中扮演着重要的角色，血瘀相关微观指标的异常与PLGC发生发展的相关性，为确立活血化瘀为PLGC的主要治法提供了科学依据。

4活血化瘀对PLGC的疗效作用与所含中药的药理作用相关

一般认为，中医方药发挥的疗效作用在用药符合传统中医“理、法、方、药”和中药“四气五味”“升降沉浮”及“君臣佐使”功效理论基础上，与其辨证论治的准确性相关，但亦与方剂药物所含有效成分和所具有的药理作用相关［16］。随着对活血化瘀药理学研究的深入，发现该类药物具有改善血液流变学和微循环、调节免疫功能、抑制肿瘤等药理学作用，且与PLGC的疗效机制相关［17］。有研究表明，丹皮、赤芍、川芎、五灵脂、延胡索等大部分活血化瘀药对免疫系统具有正向调节作用，丹参、益母草、牛膝等活血类药则具有免疫双向调节功能［17］;活血化瘀类方剂药物既能改善微循环和胃黏膜局部血流量且又能修复血管内皮细胞损伤，抑制其增殖，有效改善组织缺血缺氧的“血瘀”状态，从而阻止PLGC的进一步发展［18］。此类药物的抗癌作用，主要体现在①减弱血小板凝聚和黏着，使肿瘤细胞不易在血液中停留、聚集、种植，如赤芍、丹参、地鳖虫、桃仁、红花等组成的活血化瘀复方可降低荷瘤小鼠血浆TxB水平，通过抑制瘤细胞与血小板黏合与血管壁黏附而阻止转移的发生;②改善微循环，如莪术、虎杖、穿山甲、凌霄花等通过促纤溶、抑制血小板聚集，改善微循环等多种途径改善血液高凝状态，并且使毛细血管退化及改善循环中的免疫识别［19］。其对活血化瘀类方药药理作用的研究，从药理学角度一定程度上解释了活血化瘀法对PLGC发挥的疗效机制。

随着分子生物学技术和方法的引入，通过对活血化瘀对癌相关基因蛋白的调控作用的研究，进一步揭示了其发挥疗效可能存在的分子机制。如活血化瘀代表药三七能改善PLGC大鼠的胃液分泌功能、增加胃黏膜血流量、对抗氧自由基损伤［20］;但亦能对EGFＲ、C－erbB－2、H－ras、Bcl－2等癌基因表达异常具有调节作用［21］，并能减弱原癌基因C－myc的表达，增强抑癌基因P16的表达，从而发挥治疗PLGC作用［22］。亦有人证实，活血化瘀药(丹参、赤芍、川芎、莪术)能调控CAG大鼠胃黏膜细胞核内相关嗜银蛋白(Ag-NOＲ)、增殖细胞核抗原(PCNA)的增殖、凋亡［23］。尚有研究认为，活血类药物对PLGC的疗效作用可能与减少NF－kB信号通路抑制CyclinD1［24］、上调PTEN和下调Notch1、β－catenin表达［25］等机制相关。此类分子作用的研究探索，为进一步解释活血化瘀对PL-GC的分子作用机制提供了新的方法和思路。上述对活血化瘀类中药的药理作用的撷要和分析，为解释活血化瘀法对PLGC的疗效作用提供了实验依据。

观之临床，活血化瘀法及其方药治疗PLGC已逐渐得到广泛的应用，活血化瘀法疗效的反馈亦佐证了活血化瘀法是治疗PLGC的主要方向和重要环节［26－27］。我们曾按GCP规范及EMD原则，采用活血化瘀兼治治法的益气活血方对80例CAG患者进行了随机双盲双模拟、平行对照的临床疗评价研究，结果在改善症状积分、胃镜萎缩分级及病理萎缩分级积分方面取得了潜在的疗效优势［28］。我们认为，瘀血为PL-GC主要发病机制，血瘀证候相关的临床症状和内镜下瘀血征象为PLGC所常见，与血瘀证相关微观指标的异常变化，影响着PLGC的发生和发展，活血化瘀法及其方药对PLGC的疗效作用是建立在辨证论治的基础上，并与其所含药物的药理作用相关，将活血化瘀作为PLGC治疗大法有其理论基础，至于活血化瘀对PLGC作用机制的微观靶点有待进一步研究。

来源：辽宁中医杂志作者：刘宇旻朱方石

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