脓毒症免疫紊乱的中医应对策略思考

脓毒症（sepsis）是感染引起的全身炎性反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS），进一步发展可导致严重脓毒症或脓毒性休克、多器官功能障碍综合征（multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS），是导致住院患者死亡的最主要疾病之一，在美国每年脓毒症患者超过75万例，至少21万人死于脓毒症，全球每年估计1800万例[1-2]，脓毒症已成为现代医学面临的突出难题。

脓毒症存在免疫亢进与免疫抑制并存的免疫功能紊乱与动态失衡

过去一段比较长的时间认为脓毒症就是一种失控的炎性反应，促炎反应／抗炎反应动态失衡是脓毒症进展为严重脓毒症、脓毒性休克和MODS的原因之一。人们对能阻止炎症级联反应的药物进行了大量试验，动物实验干预肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β等介导炎性反应的关键细胞因子可有效降低脓毒症病死率，临床实验研究却均以失败告终，这使得研究者开始思考脓毒症患者死亡并非单纯源于失控的炎性反应。近年来逐渐发现脓毒症是高度复杂的非线性病理生理过程，涉及全身炎性反应网络效应、免疫功能障碍、内皮功能受损、凝血异常、代谢紊乱甚至基因多态性等多个方面，其中免疫功能紊乱尤为突出，临床脓毒症患者常伴有严重的免疫功能紊乱[3]。

研究表明机体的免疫状态在脓毒症的发生发展过程中处于一种炎性细胞过度激活和淋巴细胞受抑制的双相异常状态[4-5]。内毒素通过促使单核-巨噬细胞等释放大量炎性细胞因子，引起免疫功能亢进，引发炎性反应，导致组织细胞损伤；但机体并非总处于一成不变的炎性反应激活状态，同时还存在特异性免疫系统功能障碍，大量淋巴细胞开始发生凋亡[6-7]，免疫功能逐渐被抑制，众多研究资料显示，淋巴细胞异常（包括淋巴细胞增殖活性受抑、CD4+/CD8+T细胞比例异常改变等）是导致免疫功能障碍的重要因素[8]。有研究采用抗凋亡蛋白Bcl-2过表达或凋亡调节蛋白Bim基因沉默小鼠建立脓毒症模型，与普通小鼠脓毒症模型相比，T、B淋巴细胞凋亡明显减轻，同时机体免疫抑制状态也有显著改善，生存率提高，这是脓毒症存在免疫抑制状态的证据[9]。免疫亢进和免疫抑制两个过程在脓毒症的发生和发展中同时存在，二者强弱不断变化，使机体处于一种复杂的免疫紊乱和动态失衡中，并随病情的进展呈动态变化[10-11]。随着免疫调控在脓毒症病理过程中的作用逐渐明晰，深入探讨其免疫紊乱机制，进而寻求针对性更强的途径来实现对机体免疫反应的平衡调节已成为脓毒症防治的新方向。

脓毒症目前的免疫调节治疗策略仍不能降低其病死率

脓毒症的常规治疗为抗生素治疗、处理感染病灶及早期积极复苏。革兰阴性菌及其内毒素是脓毒症的主要致病因素，但细菌内毒素可在细菌的周围形成稳固的保护屏障以逃避抗生素的作用，所以至今仍无直接针对革兰氏阴性菌的有效抗生素。医学家们一直致力寻找脓毒症的附加治疗方法，如基于糖皮质激素具有强大的抗炎作用而采用小剂量糖皮质激素（如地塞米松）用于脓毒症；采用炎性因子拮抗剂的方法阻断脓毒症炎性级联反应；重组人活化蛋白C因其独立的降低病死率的作用被美国食品和药品管理局、欧洲药品鉴定机构批准用于重度脓毒症治疗；采用胸腺肽诱导和促进T淋巴细胞、NK细胞的分化和成熟，改善轻中度免疫抑制状态，不过重度免疫抑制患者短期内难以改善，持续治疗仍可获益[12]；近年脓毒症集束治疗策略“SepsisBundle”在降低感染发生率、支持受损脏器功能及预防并发症上取得了一定的进展；此外，体外血液净化技术虽然不能肯定降低重症脓毒症患者的病死率，但对纠正休克有明显效果[13-14]，还有一些凋亡抑制剂能有效降低脓毒症动物的病死率，但鉴于凋亡通路有较为复杂的生理及病理作用，该策略尚不能进入临床研究中[15]。可以看到脓毒症在临床治疗策略上取得了不错的成绩，遗憾的是效果仍不尽如意，脓毒症在ICU中其发病率与病死率仍居高不下。所以更广泛的国际性医学领域的合作，并积极应用业已证明行之有效的诊治措施，将有利于降低脓毒症发病率与病死率。

中医药在治疗脓毒症的临床实践中发挥了重要作用

中医药因复方配伍的特点使其具有独特的多靶点、多环节、双向、整体调节的优势，在我国治疗脓毒症的临床实践中一直发挥着重要的作用，近十余年来常有中医药有效治疗脓毒症临床与实验研究报道。1.中医对脓毒症病因病机的认识中医学没有脓毒症的概念，因其由感染因素所致，以发热为核心征象，还常见心动过速、呼吸急促等症状，应属中医学“外感热病”范畴，脓毒性休克和MODS则属于“厥证”“脱证”。目前中医对脓毒症病因病机认识尚不统一，不少医家都提出了自己的观点，现在普遍认同的脓毒症的发生有3个关键因素：毒邪内蕴、络脉瘀滞、正气不足。其中“毒邪内蕴”是脓毒症的重要发病基础，“毒”包括“痰、瘀、火热、湿浊”等，热、毒、瘀在脓毒症发病过程中相互搏结，在早期正盛邪实，以实证表现为主，随着病情不断发展，病变表现为虚实夹杂的复杂证候，晚期则气血两败，邪退正衰[16-18]。2.中医治疗脓毒症常用治法及其免疫调节作用研究现状当前临床上脓毒症中医治法大致有四法：清热解毒、活血化瘀、通里攻下、扶正固本，或单独运用，或联合运用。如中药制剂热毒清、热毒平、加味凉膈散对早期轻症脓毒症有较好疗效[19-21]，实验研究则揭示其作用机制与增强机体免疫吞噬能力、拮抗多种炎性介质、调节促炎/抗炎平衡等有关[16]；活血化瘀法方面，已故著名中西医结合急救医学创始人王今达教授以古方血府逐瘀汤为基础研制出的静脉制剂血必净，具有活血化瘀、疏通经络、溃散毒邪的作用，广泛应用于脓毒症危急重症，可以拮抗内毒素，并抑制内源性炎性介质的失控释放[22]；通里攻下法治疗脓毒症以大承气汤为代表，可以保护肠道屏障功能，减少炎性介质的产生、调节免疫功能，同时还能抑制血清内毒素，减轻组织损害[23-24]；扶正固本法常用生脉注射液、参麦注射液改善血液黏度、降低内毒素水平、减轻炎性反应，参附注射液能抑制严重脓毒症患者血清中促炎因子IL-6过度产生[25-27]，参芪扶正液则能改善T淋巴细胞亚群比例失调状况[28]。另外还有联合运用多种治法取得效果，如祛毒活血方、清源生化汤、解毒益气活血方、扶正败毒颗粒都是联合了两法甚至三法而治，均能减轻脓毒症反应、改善组织损伤、改善预后，作用机制也主要与拮抗内毒素、降低促炎性因子、抗凝等有关[29-32]。

脓毒症免疫紊乱机制下中医应对策略新方向从上述临床和实验研究来看，中医治疗脓毒症确有疗效，结合脓毒症免疫紊乱机制及治疗策略的最新进展，我们认为可以以促进免疫平衡为导向重新整理中医治疗脓毒症的研究方向、调整治疗策略、明确治疗优势，为提高脓毒症的临床疗效作出新的努力。

1.探究中药复方双向调节脓毒症免疫紊乱

机制中医药有效治疗脓毒症的免疫调节机制尚不明确，研究者们一直在努力阐明中药对脓毒症的免疫调理作用，如研究中医药在拮抗炎性介质的释放、调节促炎/抗炎平衡、减轻炎性反应等方面的作用，但大多还是单方面关注免疫亢进或免疫抑制。如前所述，在脓毒症时可能机体自始至终就处于免疫紊乱状态[33]，单一治疗不足以恢复免疫平衡，需要能抑制免疫亢进、同时又能提高抗感染免疫功能的双向调节作用。相比较西医的单方面调节措施（如炎性因子拮抗剂对抗免疫亢进、胸腺肽改善免疫抑制等），中医药应该能在同时调节免疫亢进及免疫抑制方面发挥较好的调控作用，中医复方是在临床实践基础上、在配伍理论指导下采用整体协同增效原理合理地搭配药物而形成，常集扶正祛邪、调和阴阳于一体，具有独特的双向调节作用，既可使机体从亢进状态向正常转化，也可使机体从功能低下状态向正常转化，这正是同时调节脓毒症免疫紊乱两方面所需要的。

近年来确实已有少数研究开始关注对免疫紊乱的平衡作用，如有研究发现中药除了能减少炎性因子释放外，还能减少脓毒症CD4＋T细胞凋亡比例、影响T淋巴细胞亚群Th1/Th2的漂移[4,28,34]，但这些都是零散的研究，尚不足以形成系统的研究成果来指导临床，还需开展更全面系统的研究，才能真正将整体双向调节的优势用于指导临床辨治脓毒症，同时系统化的研究也有利于中医自身的发展，进一步提高疗效。

2.以中医辨证体系指导脓毒症辨证论治研究其调节免疫紊乱机制

2.1以“病证结合，方证对应”模式指导中医治疗早在《伤寒杂病论》中就已建立了“以病为纲，病证结合”的中医辨证论治体系，并在书中明确了“病证结合，方证对应”这一辨证论治模式。只有立足于证候来讨论疾病，据证言病，病证结合，才是准确认证的关键；也只有立足于证候来讨论方剂，据证言方，方证对应，才能取得最佳的临床疗效[35]。而当前临床报道的中医治疗脓毒症4种主要治法大多都是围绕脓毒症“热毒、血瘀、正虚”的基本病机，按脓毒症的早期（或轻症）、重症、或危急重症而治，甚至直接辨“脓毒症”而治，重“病”而略“证”，忽视动态的观念，未能以中医传统辨证体系体现“病证结合，方证对应”，不利于进一步提高临床疗效，也不利脓毒症辨证论治诊疗方案的建立。王今达教授曾提出针对脓毒症治疗的“四证四法”（清热解毒法治疗毒热证、活血化瘀法治疗瘀血证、扶正固本法治疗急性虚证、通里攻下法治疗腑气不通证）理论正是脓毒症“病证结合，法随证立”的一大突破[36-37]。2.2卫气营血辨证可指导脓毒症的辨证论治中医学有很多辨证体系，对临床有良好的指导作用。脓毒症属“外感热病”范畴，在中医辨证体系中，六经辨证、卫气营血辨证和三焦辨证是古代医家论治外感热病的主要辨证体系。其中温病大家叶天士创立的卫气营血辨证虽然形成时间不算长，但形成以来一直有效指导临床辨证治疗外感热病，在疫病流行中也发挥了重要作用。如上世纪50年代治疗流行性乙型脑炎按气分证阳明热盛辨治取得极大成功；近年应用于非典型性肺炎、H1N1流感等疾病取得了确切防治效果；卫生部公布的《甲型H1N1流感诊疗方案》中亦采用卫气营血辨证等，均证明了卫气营血辨证诊疗感染性疾病的重要性。

温病卫气营血辨证中“卫之后方言气，营之后方言血”，从卫到气到营到血，是病邪由浅入深，病情由轻转重的变化过程。脓毒症SIRS至严重脓毒症或脓毒性休克、MODS是一动态的连续过程，其演变规律类似卫气营血的变化，故现在不少学者认为脓毒症与卫气营血辨证各阶段证候的表现存在大致的对应关系：脓毒症前驱期或急性典型期之早期与卫分证类似，急性典型期与气分证类似，SIRS阶段主要表现类似气分证乃至营分证的一些特点，严重脓毒症、脓毒性休克及后期发展的MODS则类似营分证或者血分证[38-40]。临床也有报道从卫气营血的角度辨治脓毒症获得良效，如有研究温病名方清瘟败毒饮治疗脓毒症“气营两燔证”证患者，发现其能抑制脓毒症患者过度免疫应答、减少过度免疫应答对机体自身的损害[41]；有研究表明清气凉营法可降低IL-6、TNF-α促炎性细胞因子，从而截断脓毒症进展[42]等。实际上，当前临床治疗脓毒症常用的清热解毒法、通里攻下法、活血化瘀法、扶正固本法都在不同程度上与温病气分证、营分证、血分证的治法相关。

综上所述，我们认为从中医卫气营血辨证理论认识脓毒症的发生发展并指导治疗，将目前临床证实有效的脓毒症治法及用方与卫气营血辨证相联系，完善“病证结合，方证对应”，可以使脓毒症的中医治疗更具针对性，从而提高脓毒症的临床疗效；同时从调节脓毒症免疫紊乱（即同时调节免疫亢进及免疫抑制）角度研究其作用机制，明确中药的作用优势，是当前形势下切实可行的脓毒症中医应对策略。

来源：中华中医药杂志作者：艾碧琛何宜荣赵国荣