“肾精-骨质疏松-骨髓间充质干细胞”理论探讨
发布时间：2018-01-19 00:00:00
肾精即肾中所藏之精，《素问·六节藏象论》中就有“肾者，封藏之本，精之处也”的记载。中医理论中的肾精有两种含义，一是指先天之精，来源于父母，受后天水谷精微充养，是形成生命的原始物质，如《灵枢·经脉》云:“人始生，先成精”;二是指后天之精，由水谷精气及自然界清气在五脏六腑气化作用下形成的精微物质，对维持生命活动有重要作用，如《素问·上古天真论》所言:“受五脏六腑之精而藏之”。先天之精和后天之精两者相互资生，相互为用，共同发挥繁殖生命、促进机体生长发育、生髓化血和濡养脏腑的生理作用。肾精充盛，机体发育正常，生命力旺盛，气血调和，脏腑功能正常;肾精虚损，则其濡养功能不足，表现出各种不同的病理状态，如骨质疏松、痴呆等。
1肾精与骨质疏松症的关系
骨质疏松症是以骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质等比例不断减少，骨质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折危险度升高为主要病理表现的全身性骨代谢障碍疾病［1］。根据其症状可归属中医学“骨痿”“骨痹”或“腰背痛”等范畴。《医经精义·中卷》云:“肾藏精，精生髓，髓养骨”，提示肾精与骨、骨髓和骨质疏松症有着极其密切的关系。
1.1肾精与骨生理上密切相关
中医理论认为，肾藏精，精生髓，髓居于骨腔中，以滋养骨骼。《素问·宣明五气》云:“肾主骨”，《素问·阴阳应象大论》曰:“肾生骨髓”，“其充在骨”，说明骨的生长发育有赖于肾中精气的滋润和充养。现代医学研究认为，中医学的肾与现代解剖学的肾脏、肾上腺、内分泌系统有关，肾脏具有合成和分泌“钙动员素”-1?25-二羟维生素D3的功能，并可调节体内钙、磷代谢，因此，肾是骨的生化之源［2］。肾中精气通过天癸的作用影响骨骼的强弱，而天癸有类似性激素的作用，肾精中的性激素可促进骨骼钙化、成熟，同时也能加速骨折的愈合［3］。由此可见，肾精与骨在生理上密切相关。
1.2肾精与骨病理上相互影响
肾精亏虚会导致骨髓生化无源，骨骼失养而致骨骼脆弱，导致骨病的发生。《灵枢·本神》曰:“精伤则骨酸痿厥”;《素问·痿论》曰:“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”，均强调肾精亏虚，精气不足，肾精化生骨髓减少，可致骨髓失养而发为骨骼疾病。反之，骨骼的病变亦可以伤及骨髓，累及肾。现代医学研究表明，骨具有分泌成纤维细胞生长因子23及骨钙素的作用，前者矿化期随着成骨细胞及骨细胞分泌，进入血液作用于肾脏，可减少肾小管对磷的重吸收，从而降低血磷，后者具有调节能量代谢的作用［4］。随着年龄的增长，骨的活动降低，骨丢失加速，将导致一系列衰老性变化，如骨质疏松。将成年小鼠人为骨折的实验研究结果发现，小鼠睾丸出现退行性改变，类似中医肾精亏虚［5］，说明骨折可以伤及肾并引起肾虚。由上论述可知，骨的生理病理为肾所主，肾之精气的盛衰决定骨的强弱。
1.3肾精亏虚与骨质疏松症密切相关
中医学认为，肾主骨生髓，骨髓为肾精所化生，若肾精充足，生化有源，骨髓充盈，骨骼得养，则生长发育正常，骨骼强健有力。老年人肾精渐衰，骨髓生化无源，不能充养骨骼而致骨髓空虚，则可导致骨质疏松症的发生。因此，肾虚是导致骨质疏松症的主要病机。现代医学研究证实，肾虚与骨质疏松症密切相关。如流行病学调查显示，骨质疏松症的发病以肾虚患者最为明显［6］。关于绝经后骨质疏松症生存质量和中医证型的相关性研究表明，骨质疏松症患者中肾虚发病率高达84.7%［7］。实验研究表明，补肾中药能提高骨质疏松大鼠血清雌二醇含量，增加骨密度，从而改善骨的内部构造［8］。临床研究亦显示，补肾中药能明显改善骨密度，降低骨转化率，减轻骨质疏松症引起的骨性疼痛，改善患者生存质量［9］。以上研究均证明了肾精盛衰与骨质疏松症的密切联系。
2肾精与骨髓间充质干细胞(BMSCs)的关系BMSCs是一种多潜能成体干细胞，主要存在于人体骨髓，在特定环境下能向成骨转化，属于中医学“精”“髓”范畴［10］。现代医学研究发现，BMSCs在细胞增殖、分化、生物发育机制等方面与中医学“肾精”在生命个体中的生长、发育、衰老等过程有相似之处，肾精的主要功能几乎都可以从BMSCs的增殖、分化特征中得到体现［11］。
2.1肾精和BMSCs来源相似
肾精是禀受父母的生殖之精，是胚胎发育的原始物质，正如《灵枢·本神》所云:“生之来谓之精，两精相搏谓之神”。而BMSCs来源于精子与卵子结合而成的受精卵，即全能干细胞，受精卵植入子宫壁内发育形成胚胎干细胞，胚胎干细胞能够分化成人体各组织器官的干细胞，继而分化为成前体细胞，最终分化为人体各部位的终末细胞［12］。由此可见，两者均由父母之精化身而成形，从某种程度来说，两者来源相似。
2.2肾精和BMSCs功能相同
具体主要体现在以下四个方面。第一，肾精和BMSCs均是构成人体的基本物质［13］。中医学认为，肾为先天之本，生命之源，肾精能够促进机体的生长发育，维持组织、器官正常结构和功能。现代医学认为，BMSCs属于多潜能干细胞，具有强大的增殖及多向分化能力，对于促进组织、器官的发育及维持其正常结构和生理功能有重要作用。第二，肾精和BMSCs对人体的生长发育有重要的影响。中医学认为，肾精的充盈与否直接影响到人体的生长发育，《素问·上古天真论》曰:“丈夫三八，肾气平均，筋骨劲强，故真牙生而长极;四八，筋骨隆盛，肌肉满壮;五八，肾气衰，发堕齿槁;六八，阳气衰竭于上，面焦，发鬓颁白;七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾藏衰，形体皆极;八八，则齿发去”，即详细描述了肾精与人体生、长、壮、老、已生命规律的密切关系。而现代医学认为，在人体生长发育过程中，BMSCs从幼年时期至成年期逐渐增长，达到高峰后处于相对平稳状态，到老年时BMSCs数量逐渐减少，其分化能力及生物学功能均下降，尤其是成骨细胞减少而脂肪细胞增多，骨组织不断丢失、骨含量减少，从而引起骨质疏松、骨关节炎等疾病［14］。第三，肾精和BMSCs与骨髓联系密切。中医学认为，肾藏精，精生髓，髓养骨，肾中精气可以化髓充骨，滋养和推动骨骼的生长发育，肾精充足则骨骼强壮。现代医学认为，BMSCs主要来自于骨髓，构成骨髓的微环境，在体内特定因素的诱导下，BMSCs可分化为骨原性干细胞、成骨细胞直至骨细胞，从而维持骨的正常结构［15］。第四，肾精和BMSCs与血的生成关系密切。中医学认为，肾精的充盈有赖于血液的滋养，而血的化生有赖于肾中精气的气化，精和血之间这种相互资生、相互转化的关系称为“精血同源”。现代医学认为，BMSCs与造血干细胞均来自于骨髓，两种干细胞相互影响、相互作用，共同参与造血微环境的构建，维持造血功能［16］。由此可见，肾精的功能在某种程度上与BMSCs的特性相一致，BMSCs可能是肾精在细胞水平上的表现形式［17］。
2.3补肾中药具有干预BMSCs的作用
现代医学研究证实，肾精与BMSCs的关系可以通过补肾中药干预BMSCs来体现，补肾中药能够促进BMSCs的增殖并诱导其向成骨分化，促进骨的形成［18］。研究显示，补肾复方六味地黄丸、金匮肾气丸对SD大鼠骨髓BMSCs增殖均有促进作用［19］。补肾中药含药血清可明显促进BMSCs向成骨细胞分化，并可上调成骨细胞骨质疏松症GmＲNA及骨质疏松症G/ＲANKL比率，从而促进成骨过程［20］。单味补肾中药对BMSCs的促成骨化同样有效，如淫羊藿水提取物可促进BMSCs骨向分化，并上调TGF-β1和BMP-2的表达［21］;杜仲药物血清能刺激BMSCs增殖、促进其向成骨细胞分化［22］。以上研究从另一个角度验证了肾精与BMSCs密切相关。
3骨质疏松症与BMSCs的关系
BMSCs及其功能可能是肾精在细胞水平上的表现形式，肾精亏虚导致的骨质疏松症必定影响到BMSCs及其功能。肾主骨生髓的作用可通过促进BMSCs增殖分化这一环节实现。
3.1骨质疏松症发病与BMSCs的关系BMSCs在特定诱导条件下向成骨分化的特性为骨的生长和修复提供了细胞来源。当BMSCs向成骨分化的能力下降时，会造成成骨细胞的不足，从而导致骨形成下降，发生骨质疏松症。中医学认为，骨髓由肾精所化生，肾精是骨髓形成的物质基础。随着人体的生长发育，肾精由初生到盛壮，再到逐渐衰退，渐渐使精血枯竭，骨髓生成不足，骨骼失养，从而引起骨质疏松症。由此可见，BMSCs不足与肾精亏虚均是骨质疏松症病理表现形式，因此，应用BMSCs替代或修复减少的BMSCs将会给骨质疏松症的治疗带来新思路。
3.2BMSCs疗法在骨质疏松症中的应用补充体内BMSCs的不足主要有两条途径。一是外源性途径，即从外部植入BMSCs以补充缺损的BMSCs。目前研究已证实，BMSCs移植可以治疗骨质疏松症。如BMSCs移植对去卵巢骨质疏松大鼠骨密度影响的实验结果显示，与卵巢切除组相比，BMSCs移植组大鼠股骨、腰椎及全身骨密度均明显提高，骨小梁数量和骨小梁厚度也显著增加［23］。另有研究证实，BMSCs的植入能够有效增加局部骨量，提高骨密度，纠正骨代谢失衡，减少骨量丢失，促进骨形成，有效改善骨质疏松［24］。尽管局部移植BMSCs可有效改善骨质疏松，但是由于BMSCs在体内的作用机制仍不明确，诱导干细胞的最佳条件、移植时机、是否致瘤等问题尚不明晰，使得BMSCs移植治疗骨质疏松症的疗效及安全性仍有待验证。二是内源性途径，即通过激活内源性BMSCs，促进其增殖并诱导其向成骨分化，从而促进骨形成，改善骨代谢。在内源性途径中补肾中药具有独特的优势。研究表明，补肾中药提取物、有效单体或复方均可有效地提高BMSCs的活性，促进其增殖，降低其凋亡率，并诱导其向成骨分化，其作用机制可能为补肾中药可调控MAPK、Wnt、Notch、雌激素受体等多种信号通路途径，直接或间接地影响BMSCs向成骨分化［25］。
4结语
“肾藏精，精生髓，髓主骨”理论是中医肾藏象理论的核心内容之一，这一理论为骨质疏松症的防治提供了坚实的基础，结合现代医学研究手段对其科学实质进行深入探讨，是实现中医理论研究现代化与国际化的重要途径之一。干细胞是21世纪医学领域的研究热点，近年来，随着BMSCs理论的不断发展与成熟，BMSCs在骨组织工程研究中发挥的作用越来越重要。将传统的中医“肾藏精”理论与现代医学BMSCs理论相结合，使从微观物质水平探索中医基础理论的科学内涵成为可能。“肾精-骨质疏松-骨髓间充质干细胞”理论，围绕中医“肾藏精”理论精华，结合现代科学研究前沿，为骨质疏松症的防治提供了新的理论依据，同时也为“肾藏精”理论的发展赋予了新的科学内涵。
来源：中医杂志作者：赖满香廖利平谭玮璐孙晓生
1肾精与骨质疏松症的关系
骨质疏松症是以骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质等比例不断减少，骨质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折危险度升高为主要病理表现的全身性骨代谢障碍疾病［1］。根据其症状可归属中医学“骨痿”“骨痹”或“腰背痛”等范畴。《医经精义·中卷》云:“肾藏精，精生髓，髓养骨”，提示肾精与骨、骨髓和骨质疏松症有着极其密切的关系。
1.1肾精与骨生理上密切相关
中医理论认为，肾藏精，精生髓，髓居于骨腔中，以滋养骨骼。《素问·宣明五气》云:“肾主骨”，《素问·阴阳应象大论》曰:“肾生骨髓”，“其充在骨”，说明骨的生长发育有赖于肾中精气的滋润和充养。现代医学研究认为，中医学的肾与现代解剖学的肾脏、肾上腺、内分泌系统有关，肾脏具有合成和分泌“钙动员素”-1?25-二羟维生素D3的功能，并可调节体内钙、磷代谢，因此，肾是骨的生化之源［2］。肾中精气通过天癸的作用影响骨骼的强弱，而天癸有类似性激素的作用，肾精中的性激素可促进骨骼钙化、成熟，同时也能加速骨折的愈合［3］。由此可见，肾精与骨在生理上密切相关。
1.2肾精与骨病理上相互影响
肾精亏虚会导致骨髓生化无源，骨骼失养而致骨骼脆弱，导致骨病的发生。《灵枢·本神》曰:“精伤则骨酸痿厥”;《素问·痿论》曰:“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”，均强调肾精亏虚，精气不足，肾精化生骨髓减少，可致骨髓失养而发为骨骼疾病。反之，骨骼的病变亦可以伤及骨髓，累及肾。现代医学研究表明，骨具有分泌成纤维细胞生长因子23及骨钙素的作用，前者矿化期随着成骨细胞及骨细胞分泌，进入血液作用于肾脏，可减少肾小管对磷的重吸收，从而降低血磷，后者具有调节能量代谢的作用［4］。随着年龄的增长，骨的活动降低，骨丢失加速，将导致一系列衰老性变化，如骨质疏松。将成年小鼠人为骨折的实验研究结果发现，小鼠睾丸出现退行性改变，类似中医肾精亏虚［5］，说明骨折可以伤及肾并引起肾虚。由上论述可知，骨的生理病理为肾所主，肾之精气的盛衰决定骨的强弱。
1.3肾精亏虚与骨质疏松症密切相关
中医学认为，肾主骨生髓，骨髓为肾精所化生，若肾精充足，生化有源，骨髓充盈，骨骼得养，则生长发育正常，骨骼强健有力。老年人肾精渐衰，骨髓生化无源，不能充养骨骼而致骨髓空虚，则可导致骨质疏松症的发生。因此，肾虚是导致骨质疏松症的主要病机。现代医学研究证实，肾虚与骨质疏松症密切相关。如流行病学调查显示，骨质疏松症的发病以肾虚患者最为明显［6］。关于绝经后骨质疏松症生存质量和中医证型的相关性研究表明，骨质疏松症患者中肾虚发病率高达84.7%［7］。实验研究表明，补肾中药能提高骨质疏松大鼠血清雌二醇含量，增加骨密度，从而改善骨的内部构造［8］。临床研究亦显示，补肾中药能明显改善骨密度，降低骨转化率，减轻骨质疏松症引起的骨性疼痛，改善患者生存质量［9］。以上研究均证明了肾精盛衰与骨质疏松症的密切联系。
2肾精与骨髓间充质干细胞(BMSCs)的关系BMSCs是一种多潜能成体干细胞，主要存在于人体骨髓，在特定环境下能向成骨转化，属于中医学“精”“髓”范畴［10］。现代医学研究发现，BMSCs在细胞增殖、分化、生物发育机制等方面与中医学“肾精”在生命个体中的生长、发育、衰老等过程有相似之处，肾精的主要功能几乎都可以从BMSCs的增殖、分化特征中得到体现［11］。
2.1肾精和BMSCs来源相似
肾精是禀受父母的生殖之精，是胚胎发育的原始物质，正如《灵枢·本神》所云:“生之来谓之精，两精相搏谓之神”。而BMSCs来源于精子与卵子结合而成的受精卵，即全能干细胞，受精卵植入子宫壁内发育形成胚胎干细胞，胚胎干细胞能够分化成人体各组织器官的干细胞，继而分化为成前体细胞，最终分化为人体各部位的终末细胞［12］。由此可见，两者均由父母之精化身而成形，从某种程度来说，两者来源相似。
2.2肾精和BMSCs功能相同
具体主要体现在以下四个方面。第一，肾精和BMSCs均是构成人体的基本物质［13］。中医学认为，肾为先天之本，生命之源，肾精能够促进机体的生长发育，维持组织、器官正常结构和功能。现代医学认为，BMSCs属于多潜能干细胞，具有强大的增殖及多向分化能力，对于促进组织、器官的发育及维持其正常结构和生理功能有重要作用。第二，肾精和BMSCs对人体的生长发育有重要的影响。中医学认为，肾精的充盈与否直接影响到人体的生长发育，《素问·上古天真论》曰:“丈夫三八，肾气平均，筋骨劲强，故真牙生而长极;四八，筋骨隆盛，肌肉满壮;五八，肾气衰，发堕齿槁;六八，阳气衰竭于上，面焦，发鬓颁白;七八，肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾藏衰，形体皆极;八八，则齿发去”，即详细描述了肾精与人体生、长、壮、老、已生命规律的密切关系。而现代医学认为，在人体生长发育过程中，BMSCs从幼年时期至成年期逐渐增长，达到高峰后处于相对平稳状态，到老年时BMSCs数量逐渐减少，其分化能力及生物学功能均下降，尤其是成骨细胞减少而脂肪细胞增多，骨组织不断丢失、骨含量减少，从而引起骨质疏松、骨关节炎等疾病［14］。第三，肾精和BMSCs与骨髓联系密切。中医学认为，肾藏精，精生髓，髓养骨，肾中精气可以化髓充骨，滋养和推动骨骼的生长发育，肾精充足则骨骼强壮。现代医学认为，BMSCs主要来自于骨髓，构成骨髓的微环境，在体内特定因素的诱导下，BMSCs可分化为骨原性干细胞、成骨细胞直至骨细胞，从而维持骨的正常结构［15］。第四，肾精和BMSCs与血的生成关系密切。中医学认为，肾精的充盈有赖于血液的滋养，而血的化生有赖于肾中精气的气化，精和血之间这种相互资生、相互转化的关系称为“精血同源”。现代医学认为，BMSCs与造血干细胞均来自于骨髓，两种干细胞相互影响、相互作用，共同参与造血微环境的构建，维持造血功能［16］。由此可见，肾精的功能在某种程度上与BMSCs的特性相一致，BMSCs可能是肾精在细胞水平上的表现形式［17］。
2.3补肾中药具有干预BMSCs的作用
现代医学研究证实，肾精与BMSCs的关系可以通过补肾中药干预BMSCs来体现，补肾中药能够促进BMSCs的增殖并诱导其向成骨分化，促进骨的形成［18］。研究显示，补肾复方六味地黄丸、金匮肾气丸对SD大鼠骨髓BMSCs增殖均有促进作用［19］。补肾中药含药血清可明显促进BMSCs向成骨细胞分化，并可上调成骨细胞骨质疏松症GmＲNA及骨质疏松症G/ＲANKL比率，从而促进成骨过程［20］。单味补肾中药对BMSCs的促成骨化同样有效，如淫羊藿水提取物可促进BMSCs骨向分化，并上调TGF-β1和BMP-2的表达［21］;杜仲药物血清能刺激BMSCs增殖、促进其向成骨细胞分化［22］。以上研究从另一个角度验证了肾精与BMSCs密切相关。
3骨质疏松症与BMSCs的关系
BMSCs及其功能可能是肾精在细胞水平上的表现形式，肾精亏虚导致的骨质疏松症必定影响到BMSCs及其功能。肾主骨生髓的作用可通过促进BMSCs增殖分化这一环节实现。
3.1骨质疏松症发病与BMSCs的关系BMSCs在特定诱导条件下向成骨分化的特性为骨的生长和修复提供了细胞来源。当BMSCs向成骨分化的能力下降时，会造成成骨细胞的不足，从而导致骨形成下降，发生骨质疏松症。中医学认为，骨髓由肾精所化生，肾精是骨髓形成的物质基础。随着人体的生长发育，肾精由初生到盛壮，再到逐渐衰退，渐渐使精血枯竭，骨髓生成不足，骨骼失养，从而引起骨质疏松症。由此可见，BMSCs不足与肾精亏虚均是骨质疏松症病理表现形式，因此，应用BMSCs替代或修复减少的BMSCs将会给骨质疏松症的治疗带来新思路。
3.2BMSCs疗法在骨质疏松症中的应用补充体内BMSCs的不足主要有两条途径。一是外源性途径，即从外部植入BMSCs以补充缺损的BMSCs。目前研究已证实，BMSCs移植可以治疗骨质疏松症。如BMSCs移植对去卵巢骨质疏松大鼠骨密度影响的实验结果显示，与卵巢切除组相比，BMSCs移植组大鼠股骨、腰椎及全身骨密度均明显提高，骨小梁数量和骨小梁厚度也显著增加［23］。另有研究证实，BMSCs的植入能够有效增加局部骨量，提高骨密度，纠正骨代谢失衡，减少骨量丢失，促进骨形成，有效改善骨质疏松［24］。尽管局部移植BMSCs可有效改善骨质疏松，但是由于BMSCs在体内的作用机制仍不明确，诱导干细胞的最佳条件、移植时机、是否致瘤等问题尚不明晰，使得BMSCs移植治疗骨质疏松症的疗效及安全性仍有待验证。二是内源性途径，即通过激活内源性BMSCs，促进其增殖并诱导其向成骨分化，从而促进骨形成，改善骨代谢。在内源性途径中补肾中药具有独特的优势。研究表明，补肾中药提取物、有效单体或复方均可有效地提高BMSCs的活性，促进其增殖，降低其凋亡率，并诱导其向成骨分化，其作用机制可能为补肾中药可调控MAPK、Wnt、Notch、雌激素受体等多种信号通路途径，直接或间接地影响BMSCs向成骨分化［25］。
4结语
“肾藏精，精生髓，髓主骨”理论是中医肾藏象理论的核心内容之一，这一理论为骨质疏松症的防治提供了坚实的基础，结合现代医学研究手段对其科学实质进行深入探讨，是实现中医理论研究现代化与国际化的重要途径之一。干细胞是21世纪医学领域的研究热点，近年来，随着BMSCs理论的不断发展与成熟，BMSCs在骨组织工程研究中发挥的作用越来越重要。将传统的中医“肾藏精”理论与现代医学BMSCs理论相结合，使从微观物质水平探索中医基础理论的科学内涵成为可能。“肾精-骨质疏松-骨髓间充质干细胞”理论，围绕中医“肾藏精”理论精华，结合现代科学研究前沿，为骨质疏松症的防治提供了新的理论依据，同时也为“肾藏精”理论的发展赋予了新的科学内涵。
来源：中医杂志作者：赖满香廖利平谭玮璐孙晓生
