糖尿病视网膜病变中医治则治法组方思路
发布时间：2017-09-10 00:00:00
糖尿病(DM)是严重危害人类健康的重大疾病之一，目前，中国成人DM患病人数已达到1.096亿，居世界首位［1］。其致残率、致死率仅次于心、脑血管及癌症，居第3位。DM患者中，约70%出现全身小血管和微血管病变，是致死、致残的主要原因。糖尿病视网膜病变(diabetesretinopathy，DＲ)是DM最常见和严重的微血管并发症之一，我国人群DM病程15年以上者DＲ发病率可高达75%～80%，而新诊断患者中也有21%出现视网膜病变［2］。西医治疗主要采取控制血糖、控制血压、抗凝血、光凝疗法及玻璃体切割手术等。中国中医科学院广安门医院仝小林教授对早期DＲ的防治积累了丰富的临床经验，介绍如下。
1病因病机
1.1DＲ存在遗传与环境两方面原因
DＲ的发生主要受遗传与环境两方面原因的影响。遗传方面，临床上笔者发现很多患者的血糖控制欠佳，但是病程超过5年，仍旧没有DM微血管并发症发生;有些新发DM患者，血糖7～8mmol/L，却很容易发生DＲ或其他血管并发症。这说明患者的基因多态性与DＲ的发生有关，比如血管内皮生长因子基因、激酶插入区受体基因、醛糖还原酶基因、晚期糖基化终产物受体基因等［3］。环境因素主要指DM微血管并发症发生的相关危险因素，如DM病程、糖化血红蛋白、尿白蛋白、血糖、血脂、血压等，病程的延长以及相关理化指标的升高均可造成DＲ的进展［4-5］。
1.2肥胖型与消瘦型DM形成的DＲ病机不同DM病机演变规律可分为郁、热、虚、损四大发展阶段。根据DM的临床特点，可以将其分为胖与瘦两种基本类型，肥胖型DM属于“脾瘅”范畴，消瘦型DM属于“消瘅”范畴［6-7］。《素问·奇病论》云:“此肥美之所发也。此人必数食甘美而多肥也，肥者，令人内热;甘者，令人中满，故其气上溢，转为消渴。”肥胖型DM由于饮食不节，过食肥甘厚味，导致中焦壅滞，肝脾失调，膏浊内生，阻滞气机，郁而化热;痰、浊、瘀、毒等病理产物积聚体内，易损伤络脉，致瘀血内生;而瘀血又可与膏、脂、痰、浊等相夹胶着，进一步沉积附着于络脉，循环往复，终致痰瘀痼结，络脉损伤。眼络损伤，可致视瞻昏渺、目盲、出血等。疾病日久，痰毒、湿毒、瘀毒等标实之邪既存，同时络损伤脾肾之阳，正气亏损，病情虚实夹杂。故脾瘅眼病的重要病理基础为脾肾阳虚，瘀阻脉络，络脉瘀滞［8］。对于消瘦型DM，《灵枢·五变》曰:“怒则气上逆，胸中蓄积，血气逆留……血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅”，指出消瘅多由内热所致。《金匮要略》首篇言“极热伤络”。大热内蕴，热伤血络，络损血溢，留而为瘀，或火热灼津，津亏血瘀，或因久病入络，血瘀络损，终致瘀血阻滞，络脉损伤。眼络损伤，可见出血、昏盲、雀目等。热是消瘅形成的核心病机，其引起的络脉病变多是因热而伤，因瘀而损，而少见痰、浊、瘀、毒等病理产物胶结蓄积、壅聚血脉。消瘅眼病为本虚标实之证，火热与气虚、阴虚并存［8］。
1.3DM早期即存在络脉瘀滞的现象
仝小林教授认为，由于络脉损伤为DM诸多血管并发症的共同病理基础，故DM的中医病名可称作“糖络病”［9］。目中脉络众多，通过络脉渗灌气血得以实现目之视瞻功能。“目，内有大络者五……中络者六……外有旁支细络……通乎血气往来以滋于目”［10］，因此，DＲ归属于中医学“络病”范畴。DＲ是DM的慢性并发症，与络脉瘀阻密切相关。络脉与微循环具有一致性，络病的本质是微循环障碍基础上的纤维化病变［11-12］。肥胖型DM早期“郁”的阶段即存在以食郁为先导的血郁;消瘦型DM因火热内蕴，早期即存在“极热伤络”的危险。随着病程发展，血行瘀滞渐重，络脉逐渐受损，经历了由络传经，由经入络，由络滞到络瘀再至络闭、络损，由浅入深，由轻至重的病变过程。DM早期即存在络脉涩滞，气血运行不畅，最终导致络脉的瘀闭和损伤;疾病日久，气血亏虚，无法上承目络，造成目窍失养。
1.4DＲ之络病具有气、血、寒、热的不同《素问·阴阳应象大论》曰:“寒伤形，热伤气，气伤痛，形伤肿，故先痛而后肿者，气伤形也，先肿而后痛者，形伤气也。”《临证指南医案·诸痛》云:“络中气血，虚实寒热，稍有留邪，皆能致痛”，提示目络病分气血寒热的不同。络脉为有形之体，内含津血，同时又发挥通过营卫气化而渗灌气血津液的功能，是形态与功能的载体。其中，络气属阳主功能，贯通营卫，循行气血;络血属阴主形质，为血液运行之有形场所［13］。DＲ的发病初期，首先表现为络气功能的紊乱和微血管功能的障碍，如局部微循环血流动力学和全身血液流变性的异常、微血管管径以及通透性的改变，呈现淤滞样的病理现象，而微血管并无明显病变。随着疾病发展，由功能紊乱转入器质病变，即由气入血。血行瘀滞，渐成痼结，形成有形痼结损伤络脉，出现微血管结构改变，如微血管瘤、出血、渗出、棉絮斑等，并最终导致新生血管形成及其他部位纤维化增生［14］。因此，络病往往以气分先病，继而气血同病，终以血病为主。而目络病络寒与络热的形成主要由于病程长短及患者体质不同导致。一般情况下，DM早中期火热炽盛，多表现为脏腑经络的一派热象;疾病持续发展至中后期，邪热渐退，气损及阳，络脉失于温养，阳气运行失其载体，以致寒邪内生。临床上因患者体质、饮食偏嗜等不同，亦能见到病属络寒、络热的不同。
2治则治法
中医学“治未病”思想充分体现了先进的预防医学理念，将中医“治未病”思想运用于DＲ的防治中，抓住“可逆性”的时间窗，实施积极有效的干预，可以防止或截断DＲ的发病进程。因此，深入研究DＲ发病机制，发挥中医药“治未病”的优势与特色，具有重要的临床意义。对于DM的临床治疗应坚持糖络并治，活血化瘀通络贯穿治疗的始终，即在发现DM甚或DM前期就应早期防治、长期干预［15］。实验研究［16］提示，在DM大鼠成模时即予活血化瘀通络药物干预，可明显延缓大鼠视网膜病变的出现并显著减轻视网膜微血管形态学改变，而对于已成DＲ的DM大鼠治疗3个月疗效不明显，治疗6个月才显示初步的疗效，揭示DＲ的早期预防胜于后期治疗，而治疗的疗程宜长。更重要的是，活血化瘀药物对DM大鼠视网膜的保护作用是在不影响大鼠血糖的情况下，所显现的独立于降糖之外的络脉保护作用。早期(非增殖期视网膜病变)以络滞、络瘀为主，治以益气活血化瘀为主;晚期(增殖期视网膜病变)以络损(视网膜脱落)为主，治以益气温阳通络、止血固脱。消瘅目病治以益气养阴、活血化瘀为主，早期出血以凉血化瘀为主，出血停止后以活血化瘀为主。
3“态靶因果”的组方思路
3.1中医通过调“态”防治DＲ
中医主要是通过调“态”来诊疗疾病。对于DＲ来讲，应同时关注全身之“态”与局部之“态”，治疗应局部与整体相结合。全身之“态”主要指患者整体层面上疾病的状态。仝小林教授认为，2型DM(type2diabetes，T2DM)可以参照现代医学DM前期、DM期、并发症期的分期分为郁态、热态、虚态、损态四个病理阶段，是一个横向的、动态的、连续的过程。一般情况下，DＲ易出现于虚态、损态的阶段，DM早中期呈现中满内热的状态，火热持续，势必伤阴耗气，伤及脏腑元气，使机体呈现“虚”态。DM后期，诸虚渐重，气阴两虚，阴损及阳，或因虚极而脏腑受损，或因久病入络，络瘀脉损而成，机体呈现“损”态。由于患者嗜食肥甘厚味，所以膏浊痰瘀等病理产物也夹杂其中，使患者呈现虚实夹杂的病理状态，治疗需补虚泻实，在益气温阳的基础上，加入化痰、消瘀、清热、消膏、化浊等中药。
同时，应关注DＲ的局部之“态”。对于DM血管并发症来讲，络脉瘀阻是其核心病机。DM微血管病理改变主要经历四个阶段:络滞→络瘀→络闭→络损［9］。DM早期即存在络脉涩滞，气血运行不畅，舌下络脉色红，主干微粗或迂曲，或有分支，重在活血;逐渐出现血液瘀滞，舌下络脉色紫暗，脉形粗张迂曲，可见络脉细小分支，色绛红，重在化瘀;最终导致络脉的闭阻和损伤，舌下络脉色深紫绛，可见络脉粗短闭阻，成条索或团块，周围可见瘀点瘀斑;或见舌下络脉塌陷或依稀可见，色黑，重在通络;疾病日久，气血亏虚，无法上承目络，造成目窍失养，重在益气养血［13］。《食鉴本草》
3.2筛选靶方、靶药，增强DＲ治疗的精准性在调态治疗的基础上，仝教授力求寻找“态靶结合”的方药，既可以改善疾病的“态”，又对疾病的客观指标、病理改变等有明确治疗作用，对患者的主症有确切改善作用的方药，从而实现对疾病的靶向性治疗［14］。这种“靶向”主要分为3类:一是“疾病靶”:如本团队前期观察复方丹参滴丸治疗223例DM非增殖期视网膜病变的疗效，结果显示，服用高、中剂量复方丹参滴丸组眼底荧光造影检查所示的有效率分别达到74%和77%，与安慰剂组有效率28%对比，差异有统计学意义;高、中剂量复方丹参滴丸组眼底镜检查所示的有效率分别为42%和59%，与安慰剂组有效率10%对比，差异具有统计学意义［17］。二是“症状靶”:DＲ视物模糊以密蒙花、夜明砂等药物为靶药;如早期出现微血管瘤，则使用丹参、水蛭粉、桃仁等药物;如眼底出血处于静止期，久不吸收，或玻璃体积血，宜选用生蒲黄、三七等活血化瘀之品;辛香类药物、藤类药物、虫类药物可通经入络使血脉更通畅;足跗浮肿者加桂枝温阳利水。三是“临床指标靶”:如黄连、知母、苦瓜、天花粉具有确切的降血糖作用;红曲、五谷虫、绞股蓝具有降脂作用;天麻、钩藤、夏枯草可以降压等［6，18-19］。
3.3审“因”论治，截断DM并发症发病的源头DＲ的发病与血糖、血脂、血压等因素密切相关。实现对血糖、血脂、血压等指标的强化控制，预防T2DM的发生发展，实现既病防变。疾病是一个横向的、连续的、动态的发展过程。当下之态就是刻下就诊时所判断的“态”，而其前面的阶段则为“因态”，这种“因态”是多层次、相对的。T2DM多由过食肥甘厚味发展而来，此为本因，多食肥甘所生之内热，则为继因。本因需对患者饮食、运动方式进行干预与调整，继因则由医者遣方施药治疗［20-21］。在DM早期就应积极治络，适当使用三七、水蛭粉等活血之品可以预防微血管病变的发生。在洞悉疾病发展过程的基础上，针对疾病欲发之兆，“先安未受邪之脏”，阻断传变。3.4重视防“果”，DＲ的防治重在多级预防DＲ多为慢性迁延性疾病，病情缠绵，难于速去。如DＲ一旦形成，就难于逆转，呈进行性加重。提示DＲ重在预防，治疗宜早，且治疗时间宜长。同时，络脉有浅深，络中有气血，络邪有久暂。因此，DＲ的防治还当根据其不同阶段的病理生理特点，分级防治。
4总结
仝小林教授认为DＲ的发病与络脉瘀阻密切相关，其发展均经历了由气病及血病，由络滞、络瘀到络闭、络损的病理变化。治疗应在“治未病”思想的指导下实现早期防治，以活血化瘀通络作为总原则，根据“态靶因果”的策略构建处方，寻找态靶结合的药物，治疗分清气血寒热，使用辛香药物、藤类药物以及虫类药物，根据临床具体情况分而治之。
来源：北京中医药作者：王佳李青伟杨映映高泽正逄冰
1病因病机
1.1DＲ存在遗传与环境两方面原因
DＲ的发生主要受遗传与环境两方面原因的影响。遗传方面，临床上笔者发现很多患者的血糖控制欠佳，但是病程超过5年，仍旧没有DM微血管并发症发生;有些新发DM患者，血糖7～8mmol/L，却很容易发生DＲ或其他血管并发症。这说明患者的基因多态性与DＲ的发生有关，比如血管内皮生长因子基因、激酶插入区受体基因、醛糖还原酶基因、晚期糖基化终产物受体基因等［3］。环境因素主要指DM微血管并发症发生的相关危险因素，如DM病程、糖化血红蛋白、尿白蛋白、血糖、血脂、血压等，病程的延长以及相关理化指标的升高均可造成DＲ的进展［4-5］。
1.2肥胖型与消瘦型DM形成的DＲ病机不同DM病机演变规律可分为郁、热、虚、损四大发展阶段。根据DM的临床特点，可以将其分为胖与瘦两种基本类型，肥胖型DM属于“脾瘅”范畴，消瘦型DM属于“消瘅”范畴［6-7］。《素问·奇病论》云:“此肥美之所发也。此人必数食甘美而多肥也，肥者，令人内热;甘者，令人中满，故其气上溢，转为消渴。”肥胖型DM由于饮食不节，过食肥甘厚味，导致中焦壅滞，肝脾失调，膏浊内生，阻滞气机，郁而化热;痰、浊、瘀、毒等病理产物积聚体内，易损伤络脉，致瘀血内生;而瘀血又可与膏、脂、痰、浊等相夹胶着，进一步沉积附着于络脉，循环往复，终致痰瘀痼结，络脉损伤。眼络损伤，可致视瞻昏渺、目盲、出血等。疾病日久，痰毒、湿毒、瘀毒等标实之邪既存，同时络损伤脾肾之阳，正气亏损，病情虚实夹杂。故脾瘅眼病的重要病理基础为脾肾阳虚，瘀阻脉络，络脉瘀滞［8］。对于消瘦型DM，《灵枢·五变》曰:“怒则气上逆，胸中蓄积，血气逆留……血脉不行，转而为热，热则消肌肤，故为消瘅”，指出消瘅多由内热所致。《金匮要略》首篇言“极热伤络”。大热内蕴，热伤血络，络损血溢，留而为瘀，或火热灼津，津亏血瘀，或因久病入络，血瘀络损，终致瘀血阻滞，络脉损伤。眼络损伤，可见出血、昏盲、雀目等。热是消瘅形成的核心病机，其引起的络脉病变多是因热而伤，因瘀而损，而少见痰、浊、瘀、毒等病理产物胶结蓄积、壅聚血脉。消瘅眼病为本虚标实之证，火热与气虚、阴虚并存［8］。
1.3DM早期即存在络脉瘀滞的现象
仝小林教授认为，由于络脉损伤为DM诸多血管并发症的共同病理基础，故DM的中医病名可称作“糖络病”［9］。目中脉络众多，通过络脉渗灌气血得以实现目之视瞻功能。“目，内有大络者五……中络者六……外有旁支细络……通乎血气往来以滋于目”［10］，因此，DＲ归属于中医学“络病”范畴。DＲ是DM的慢性并发症，与络脉瘀阻密切相关。络脉与微循环具有一致性，络病的本质是微循环障碍基础上的纤维化病变［11-12］。肥胖型DM早期“郁”的阶段即存在以食郁为先导的血郁;消瘦型DM因火热内蕴，早期即存在“极热伤络”的危险。随着病程发展，血行瘀滞渐重，络脉逐渐受损，经历了由络传经，由经入络，由络滞到络瘀再至络闭、络损，由浅入深，由轻至重的病变过程。DM早期即存在络脉涩滞，气血运行不畅，最终导致络脉的瘀闭和损伤;疾病日久，气血亏虚，无法上承目络，造成目窍失养。
1.4DＲ之络病具有气、血、寒、热的不同《素问·阴阳应象大论》曰:“寒伤形，热伤气，气伤痛，形伤肿，故先痛而后肿者，气伤形也，先肿而后痛者，形伤气也。”《临证指南医案·诸痛》云:“络中气血，虚实寒热，稍有留邪，皆能致痛”，提示目络病分气血寒热的不同。络脉为有形之体，内含津血，同时又发挥通过营卫气化而渗灌气血津液的功能，是形态与功能的载体。其中，络气属阳主功能，贯通营卫，循行气血;络血属阴主形质，为血液运行之有形场所［13］。DＲ的发病初期，首先表现为络气功能的紊乱和微血管功能的障碍，如局部微循环血流动力学和全身血液流变性的异常、微血管管径以及通透性的改变，呈现淤滞样的病理现象，而微血管并无明显病变。随着疾病发展，由功能紊乱转入器质病变，即由气入血。血行瘀滞，渐成痼结，形成有形痼结损伤络脉，出现微血管结构改变，如微血管瘤、出血、渗出、棉絮斑等，并最终导致新生血管形成及其他部位纤维化增生［14］。因此，络病往往以气分先病，继而气血同病，终以血病为主。而目络病络寒与络热的形成主要由于病程长短及患者体质不同导致。一般情况下，DM早中期火热炽盛，多表现为脏腑经络的一派热象;疾病持续发展至中后期，邪热渐退，气损及阳，络脉失于温养，阳气运行失其载体，以致寒邪内生。临床上因患者体质、饮食偏嗜等不同，亦能见到病属络寒、络热的不同。
2治则治法
中医学“治未病”思想充分体现了先进的预防医学理念，将中医“治未病”思想运用于DＲ的防治中，抓住“可逆性”的时间窗，实施积极有效的干预，可以防止或截断DＲ的发病进程。因此，深入研究DＲ发病机制，发挥中医药“治未病”的优势与特色，具有重要的临床意义。对于DM的临床治疗应坚持糖络并治，活血化瘀通络贯穿治疗的始终，即在发现DM甚或DM前期就应早期防治、长期干预［15］。实验研究［16］提示，在DM大鼠成模时即予活血化瘀通络药物干预，可明显延缓大鼠视网膜病变的出现并显著减轻视网膜微血管形态学改变，而对于已成DＲ的DM大鼠治疗3个月疗效不明显，治疗6个月才显示初步的疗效，揭示DＲ的早期预防胜于后期治疗，而治疗的疗程宜长。更重要的是，活血化瘀药物对DM大鼠视网膜的保护作用是在不影响大鼠血糖的情况下，所显现的独立于降糖之外的络脉保护作用。早期(非增殖期视网膜病变)以络滞、络瘀为主，治以益气活血化瘀为主;晚期(增殖期视网膜病变)以络损(视网膜脱落)为主，治以益气温阳通络、止血固脱。消瘅目病治以益气养阴、活血化瘀为主，早期出血以凉血化瘀为主，出血停止后以活血化瘀为主。
3“态靶因果”的组方思路
3.1中医通过调“态”防治DＲ
中医主要是通过调“态”来诊疗疾病。对于DＲ来讲，应同时关注全身之“态”与局部之“态”，治疗应局部与整体相结合。全身之“态”主要指患者整体层面上疾病的状态。仝小林教授认为，2型DM(type2diabetes，T2DM)可以参照现代医学DM前期、DM期、并发症期的分期分为郁态、热态、虚态、损态四个病理阶段，是一个横向的、动态的、连续的过程。一般情况下，DＲ易出现于虚态、损态的阶段，DM早中期呈现中满内热的状态，火热持续，势必伤阴耗气，伤及脏腑元气，使机体呈现“虚”态。DM后期，诸虚渐重，气阴两虚，阴损及阳，或因虚极而脏腑受损，或因久病入络，络瘀脉损而成，机体呈现“损”态。由于患者嗜食肥甘厚味，所以膏浊痰瘀等病理产物也夹杂其中，使患者呈现虚实夹杂的病理状态，治疗需补虚泻实，在益气温阳的基础上，加入化痰、消瘀、清热、消膏、化浊等中药。
同时，应关注DＲ的局部之“态”。对于DM血管并发症来讲，络脉瘀阻是其核心病机。DM微血管病理改变主要经历四个阶段:络滞→络瘀→络闭→络损［9］。DM早期即存在络脉涩滞，气血运行不畅，舌下络脉色红，主干微粗或迂曲，或有分支，重在活血;逐渐出现血液瘀滞，舌下络脉色紫暗，脉形粗张迂曲，可见络脉细小分支，色绛红，重在化瘀;最终导致络脉的闭阻和损伤，舌下络脉色深紫绛，可见络脉粗短闭阻，成条索或团块，周围可见瘀点瘀斑;或见舌下络脉塌陷或依稀可见，色黑，重在通络;疾病日久，气血亏虚，无法上承目络，造成目窍失养，重在益气养血［13］。
3.2筛选靶方、靶药，增强DＲ治疗的精准性在调态治疗的基础上，仝教授力求寻找“态靶结合”的方药，既可以改善疾病的“态”，又对疾病的客观指标、病理改变等有明确治疗作用，对患者的主症有确切改善作用的方药，从而实现对疾病的靶向性治疗［14］。这种“靶向”主要分为3类:一是“疾病靶”:如本团队前期观察复方丹参滴丸治疗223例DM非增殖期视网膜病变的疗效，结果显示，服用高、中剂量复方丹参滴丸组眼底荧光造影检查所示的有效率分别达到74%和77%，与安慰剂组有效率28%对比，差异有统计学意义;高、中剂量复方丹参滴丸组眼底镜检查所示的有效率分别为42%和59%，与安慰剂组有效率10%对比，差异具有统计学意义［17］。二是“症状靶”:DＲ视物模糊以密蒙花、夜明砂等药物为靶药;如早期出现微血管瘤，则使用丹参、水蛭粉、桃仁等药物;如眼底出血处于静止期，久不吸收，或玻璃体积血，宜选用生蒲黄、三七等活血化瘀之品;辛香类药物、藤类药物、虫类药物可通经入络使血脉更通畅;足跗浮肿者加桂枝温阳利水。三是“临床指标靶”:如黄连、知母、苦瓜、天花粉具有确切的降血糖作用;红曲、五谷虫、绞股蓝具有降脂作用;天麻、钩藤、夏枯草可以降压等［6，18-19］。
3.3审“因”论治，截断DM并发症发病的源头DＲ的发病与血糖、血脂、血压等因素密切相关。实现对血糖、血脂、血压等指标的强化控制，预防T2DM的发生发展，实现既病防变。疾病是一个横向的、连续的、动态的发展过程。当下之态就是刻下就诊时所判断的“态”，而其前面的阶段则为“因态”，这种“因态”是多层次、相对的。T2DM多由过食肥甘厚味发展而来，此为本因，多食肥甘所生之内热，则为继因。本因需对患者饮食、运动方式进行干预与调整，继因则由医者遣方施药治疗［20-21］。在DM早期就应积极治络，适当使用三七、水蛭粉等活血之品可以预防微血管病变的发生。在洞悉疾病发展过程的基础上，针对疾病欲发之兆，“先安未受邪之脏”，阻断传变。3.4重视防“果”，DＲ的防治重在多级预防DＲ多为慢性迁延性疾病，病情缠绵，难于速去。如DＲ一旦形成，就难于逆转，呈进行性加重。提示DＲ重在预防，治疗宜早，且治疗时间宜长。同时，络脉有浅深，络中有气血，络邪有久暂。因此，DＲ的防治还当根据其不同阶段的病理生理特点，分级防治。
4总结
仝小林教授认为DＲ的发病与络脉瘀阻密切相关，其发展均经历了由气病及血病，由络滞、络瘀到络闭、络损的病理变化。治疗应在“治未病”思想的指导下实现早期防治，以活血化瘀通络作为总原则，根据“态靶因果”的策略构建处方，寻找态靶结合的药物，治疗分清气血寒热，使用辛香药物、藤类药物以及虫类药物，根据临床具体情况分而治之。
来源：北京中医药作者：王佳李青伟杨映映高泽正逄冰
