痴呆是一类以认知障碍为主要特征的临床病症，病因包括常见的阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）、血管性痴呆（vasculardementia，VaD），也包括相对少见的原因，如帕金森病痴呆、正常压力脑积水。痴呆目前仍然是一类无法治愈的疾病，仅有少数短期改善症状的治疗药物。《景岳全书》始有“痴呆”病名，并提出了治疗方剂七福饮和大补元煎。《辨证录》提出了洗心汤、转呆丹等6则治疗方剂。然而，中药治疗痴呆的疗效仍需经随机对照试验验证。临床试验纳入受试者除符合疾病诊断标准外，往往需要同时考虑疾病所处阶段（分期）和患者的证型。

分期标准

痴呆的分期是基于疾病的病理生理学过程，体制了疾病的进展阶段。不同分期的患者存在症状、证候特征[1]及治疗需求的差异，分期和辨证一样，有助于临床试验中纳入同质受试者。阿尔茨海默病及血管性痴呆占全部痴呆人群的80%，分属中医老人呆病及中风神呆[2]。重度阶段二者的差异变得不明显，均可出现二便失禁、生活依赖、形体消瘦、肢体颤动等。典型AD痴呆以早期显著的记忆力下降为特征，逐渐出现时间、空间定向障碍，容易迷路，时间概念缺乏，但活动能力保留。随病情加重，除认知症状外，出现神经精神症状，如打人毁物、善恐易惊、行走困难、肢体颤动或肢体僵硬。症状的渐进进展反应了胆碱能神经递质缺乏、淀粉样蛋白沉积、神经元凋亡等一系列脑内病理性改变，最终表现为脑实质严重萎缩。VaD存在不同类型，而以皮质下动脉硬化性脑病（Binswanger’sdisease）最常见，且缓慢进展的病程与AD具有相似性。部分VaD可突然发病，通常是中风所致，表现为“一时而成呆病”[3]或“初起神呆”[4]。通常以简易精神状态检查（mini-mentalstateexamination，MMSE）评分将痴呆区分为轻度（MMSE21-26分）、中度（MMSE10-20分）及重度（MMSE<10分）[5]。如上所述，痴呆除认知症状外，会伴有明显的神经症状和精神症状，痴呆分期不应只依据认知功能（如MMSE）。因此，综合临床症状、日常生活能力、精神症状及神经症状的严重程度分期可能更全面（见表1）[2]。平台期、波动期和下滑期三分法最早源于VaD，用于描述VaD认知症状的3种类型，即平台样（plateau）、波动样（fluctuating）和下滑样（deterioration）[6]。笔者借用以描述痴呆分期：平台期为疾病初起，病情稳定，无明显症状波动，持续时间或长或短；波动期与平台期相比病情明显不稳定，呈波动状态，症状表现时好时坏，较平台期加重，常伴有精神行为症状；下滑期为症状急性或亚急性加重，属疾病后期，常合并病理征等神经症状。

分期辨证

证候是中医学概念，是联接疾病与治疗的桥梁，一方面帮助理解疾病的原因，一方面帮助筛选中药。张玉莲等[7]进行的多中心研究显示老年性痴呆人群中肾虚为主要证候，瘀血和痰浊是最常见的兼夹证候，认为肾虚为老年性痴呆发病的基础，瘀、痰为其发展和加重的关键因素。然而，多数研究没有根据认知损害的程度进行分层分析。杨承芝等[8]以及王芗斌等[1]的研究则依据程度分层分析，认为轻度认知损害阶段最主要的证候是肾虚。除肾虚外，陈淑慧等[9]的研究显示脾虚及血虚也是痴呆早期主要证候。因此，痴呆平台期多见虚证。

波动期在虚证基础上，实性证候更加突出，主要包括痰浊证、血瘀证和火热证。杨承芝等[8]的研究纳入轻中度痴呆，发现肾虚、痰浊和血瘀是AD的主要证候。刘峘等[10]的研究以血管性痴呆为对象，发现痴呆患者肾虚、痰浊及火热证候积分明显增加。王芗斌等[1]以血管性痴呆为对象，发现中度阶段除肾虚、痰浊证明显增加外，瘀血阻络也随着病情加重而加重。因此，波动期除平台期的肾虚证外，痰浊、血瘀及火热表现更加突出。

下滑期实证更实，虚证更虚。吕素君等[11]的研究纳入重度VaD病例，除肾虚、痰浊、血瘀证表现更加突出外，肝阳上亢证也明显增加，气血亏虚证随病情加重也呈加重趋势。田金洲[2]提出了痴呆终末期的毒盛证候特点，这一概念转引自王永炎[12]对中风病机的毒邪假说，认为毒邪是瘀、痰、火热等化生的产物，又可称之为瘀毒、热毒、痰毒。毒证患者表现为形体消瘦、脑消髓减，出现迷蒙昏睡、或躁扰不宁、或二便失禁、或体痉肢颤。

辨证标准



证候量表有助于提高辨证稳定性，可对证候进行量化分析。痴呆证候量表应该对证候条目进行程度量化，考虑症状在证候中的权重[13]。田金洲等[14]发表了我国最早的痴呆辨证量表，并通过临床病例调查，纳入患者包括AD或VaD，筛选出了11个相关证候要素，发表了《痴呆证候要素量表》（thepatternelementscalefordementia，PES-D/11），目前为第2版（见表2）。每个证候要素包括7个评分条目，总分为23分，得分大于7分则该证候诊断成立。与专家辨证比较，敏感性为58.1%-94.7%，特异性为71.2%-97.3%[15]。临床试验中为提高辨证稳定性，建议采用量表进行证候评价。



分期辨证在临床试验中的应用

痴呆临床试验受试者筛选应遵循病证结合，分期与辨证结合的原则。分期的选择应结合主要疗效指标，主要疗效指标为认知功能时建议选择平台期及波动期，主要疗效指标为精神行为症状时应选择波动期及下滑期。纳入标准应明确受试者的目标证候，如补肾法中药应选择具有肾虚证的病例。如果试验用药的功效为补肾化痰法，应选择肾虚同时存在痰浊的受试者，还是具备肾虚或痰浊二者之一的受试者？这是一个具有争议的问题。笔者的观点倾向于后者，因为同时要求符合多个证候会降低研究结果的外推性，也会给筛选患者带来难度。

参考文献

[1]王芗斌,王梅平,陈晓春,等.血管性痴呆认知障碍特征与中医证型的相关性研究.中国康复医学杂志,2007,22(6):495-499
[2]田金洲.王永炎院士查房实录.北京:人民卫生出版社,2015:99-100
[3]陈士铎.辨证录.北京:人民卫生出版社,1989:245
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[8]杨承芝,朱爱华,钟剑,等.轻度认知损害患者的中医证候规律探讨.中医药信息,2009,26(6):1-4
[9]陈淑慧,陈耀龙,杨志敏,等.老年人轻度认知功能障碍的中医证候分布情况初步研究.世界中医药,2007,2(2):81-83
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[11]吕素君,高长玉,韩淑芬,等.血管性痴呆神经心理学评分与中医辨证分型关系的探讨.中国老年学杂志,2009,29(23):3112-3113
[12]王永炎.关于提高脑血管疾病疗效难点的思考.中国中西医结合杂志,1997,17(4):195-196
[13]倪敬年,时晶,田金洲,等.中药治疗痴呆临床试验中证候结局的评价.中国中西医结合杂志,2013,33(3):404-407
[14]田金洲,韩明向,涂晋文,等.血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准.北京中医药大学学报,2000,23(5):16-24
[15]ShiJ,TianJ,LongZ,etal.Thepatternelementscale:Abrieftooloftraditionalmedicalsubtypingfordementia.EvidBasedComplementAlternatMed,2013,2013:460562

【作者】倪敬年；时晶；魏明清；张学凯；李婷；田金洲；王永炎；